ANRS HB06 PEGAN - sorbonne-universite · 1 sur 128 PROTOCOLE D ... Dr. Alpha DIALLO Tél. : 01 53 94 60 35 [email protected] Investigateur coordonnateur Dr. Marc BOURLIERE

ANRS HB06 PEGAN Version 5.0 du 25 Octobre 2012

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PROTOCOLE D’ÉTUDE CLINIQUE

ANRS HB06 PEGAN

Essai de phase III, randomisé, multicentrique, sans insu, évaluant à S96 la perte de l’Ag HBs suite à un

traitement de 48 semaines par l’interféron pégylé alpha 2a chez des patients ayant une hépatite B

chronique (AgHBe négatif), sous traitement et répondeurs (charge virale indétectable) à un traitement par

analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) depuis au moins 12 mois.

N° EUDRACT : 2010-019367-11

Clinical Trials ID : NCT01170392

PROMOTEUR

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Agence nationale de recherches sur

le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS)

Représentant du promoteur par délégation de pouvoir : Pr. Jean-François Delfraissy

101 rue de Tolbiac

75013 Paris Tél. : 01.53.94.60.00 Fax : 01.53.94.60.02

INVESTIGATEUR COORDONNATEUR

Dr. Marc BOURLIERE Service d’Hépato-gastrœntérologie

Hôpital Saint Joseph 26 Bd de Louvain 13008 Marseille

Tél. : 04.91.80.66.08 Fax : 04.91.80.69.12

[email protected]

CO-INVESTIGATEUR COORDONNATEUR

Dr. Yves BENHAMOU Service d'Hépato-gastroentérologie

Groupe Hospitalier La Pitié Salpêtrière 83 boulevard de l’Hôpital

75651 Paris cedex 13 Tél. : 01 42 16 10 21

[email protected]

METHODOLOGIE ET GESTION DE L’ESSAI

Pr. Fabrice CARRAT Inserm U707 – Faculté Saint Antoine

27 rue de Chaligny 75012 Paris

Tél.: 01 44 73 84 58

[email protected] Clause de confidentialité

Ce document contient des informations qui sont la propriété du Promoteur et qui vous sont confiés à titre confidentiel pour être examinées par vous-même, votre

équipe, les membres du CPP concerné et les Autorités Compétentes. Les informations contenues dans ce document ne doivent pas être communiquées à des

iers sans l’autorisation écrite préalable du promoteur de l’essai, à l’exception des éléments nécessaires à l’obtention du consentement éclairé des personnes qui

pourraient se prêter à la recherche.

mailto:[email protected]




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PARTICIPANTS

Promoteur : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale - Agence nationale de

recherches sur le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS)

101, Rue de Tolbiac 75013 Paris

Tél. : 01 53 94 60 00

Fax. : 01 53 94 60 02

- Gestion et suivi de l’essai : Service de Recherche Hépatites Virales

Inga BERTUCCI

Tél. : 01 53 94 60 43

[email protected]

- Pharmacovigilance

Dr. Alpha DIALLO

Tél. : 01 53 94 60 35

[email protected]

Investigateur coordonnateur

Dr. Marc BOURLIERE

Service d’Hépato-gastroentérologie

Hôpital Saint Joseph

26 Bld de Louvain

13008 Marseille

Tél. : 04 91 80 66 08

Fax : 04 91 80 69 12

[email protected]

Co-investigateur coordonnateur

Dr. Yves BENHAMOU

Service d'Hépato-gastroentérologie

Groupe Hospitalier La Pitié Salpêtrière

83 Bld de l’Hôpital

75651 Paris cedex 13

Tél. : 01 42 16 10 21

[email protected]




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Coordination Immunologique

Pr. Vincent LEROY

Service d'Hépato-gastrœntérologie

CHU de Grenoble

BP 217

38043 Grenoble cedex

Tél. : 06 15 41 69 13 / 04 76 76 93 68

Fax. : 04 76 76 51 79

[email protected]

Coordination Virologique

Pr. Fabien ZOULIM

INSERM U871

151 Cours Albert Thomas

69003 Lyon

Tél. : 04 72 68 19 74

Secrétariat : 04 72 68 19 70

[email protected]

Pr. Jean Michel PAWLOTSKY / Dr. Magali BOUVIER-ALIAS

Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII

INSERM U635, Dept of Bacteriology and Immunology

51 Av. du Mal de Lattre de Tassigny

94010 CRETEIL

Tél. : 01 49 81 28 31

[email protected]

Coordination Anatomopathologique

Pr. Pierre BEDOSSA

Hôpital Beaujon, Service d'Anatomie Pathologique

100 Bld du Général Leclerc

92118 CLICHY CEDEX

Tél. : 01 40 87 54 60

[email protected]

Coordination pour les études de qualité de vie

Patrizia CARRIERI

INSERM U 912 – Observatoire Régional de la Santé PACA

23 Rue Stanislas Torrents

13006 Marseille

Tél. : 04 96 10 28 75 - Fax 04 96 10 28 99

[email protected]


4 sur 128

Centre de méthodologie et de gestion

Pr. Fabrice CARRAT

INSERM U 707

Epidémiologie et sciences de l’information

Faculté de Médecine Saint Antoine

27 Rue de Chaligny


Tél. : 01 44 73 84 58

Fax : 01 44 73 84 62

[email protected]

- Chef de projet

Noëlle POUGET

Unité INSERM 707

Faculté de Médecine Saint-Antoine

27, Rue Chaligny, Paris Cedex 12

Tél. : 01 44 73 84 55 - Port : 06 79 26 41 63 - Fax : 01 44 73 84 53

[email protected]

- Attachée de recherche clinique

Ophélie BREVOT-LUTTON

Unité INSERM 707

Faculté de Médecine Saint-Antoine

27, Rue Chaligny, Paris Cedex 12

Tél. : 01 44 73 84 41 - Port : 06 79 26 41 63 - Fax : 01 44 73 84 53

Email : [email protected]




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PAGE DE SIGNATURE


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TABLES DES MATIERES

RESUME DU PROTOCOLE 11

CALENDRIER GROUPE 1 - ANALOGUE(S) + INTERFERON PEGYLE--2A - 16

CALENDRIER GROUPE 2 - ANALOGUE(S) SEUL(S) - 17

SCHEMA DE L’ÉTUDE 18

1. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE 19

1.1 Situation actuelle du traitement de l’hépatite B chronique 19

Efficacité des traitements disponibles 19

Efficacité des associations interféron et analogues 23

1.2 Justification de la méthodologie de l’essai envisagé 23

2. OBJECTIFS DE L’ESSAI 25

2.1 Objectif principal 25

2.2 Objectifs secondaires 25

3. PLAN EXPERIMENTAL 26

3.1 Méthodologie générale de l’essai 26

3.2 Nombre total de patients 26

3.3 Calendrier de mise en œuvre 26

3.4 Groupe de traitement 26

4. CRITERES D’ÉLIGIBILITE DES PATIENTS 27

4.1 Critères d’inclusion 27

4.2 Critères de non-inclusion 27

5. TRAITEMENT DE L’ESSAI 28

5.1 Traitement étudié 28

5.2 Présentation du PEGASYS 28

5.3 Mode d’administration 29

5.4 Conservation de l’interféron pégylé alpha-2a 29

5.5 Principaux effets indésirables attendus 29

5.6 Arrêt prématuré de l’interféron pégylé alpha-2a 29

5.7 Conditionnement, étiquetage et envoi aux centres investigateurs des médicaments de l'essai 30

5.8 Approvisionnement des pharmacies hospitalières et dispensation aux patients 31


7 sur 128

5.9 Retour et destruction des produits non utilisés 32

6. TRAITEMENTS ASSOCIES 32

6.1 Traitements systématiquement associés 32

6.2 Traitements interdits 32

7. CRITERES D’ÉVALUATION 32

7.1 Critère principal d’efficacité 32

7.2 Critères secondaires 33

7.3 Gestion des prélèvements 35

Circuit des PBH pour les études immunologiques, anatomopathologiques, et pour la mesure de

l’ADNccc 35

Études Immunologiques 36

Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B 37

Circuit des prélèvements dédiés à la détermination du polymorphisme de l’IL-28 B 38

8. DEROULEMENT DE L’ESSAI 38

8.1 Recueil du consentement 38

8.2 Pré-inclusion S-6 : confirmation des critères d’éligibilité 39

8.3 Randomisation (entre S-1 et S0) 39

8.4 1ère

Phase : suivi de S0 à S48 40

S0 40

S4 (groupe 1 uniquement) 41


S12 (groupe 1 et 2) 41










8.5 2ème

phase : Arrêt du traitement par interféron pégylé pour les patients randomisés dans le

groupe 1 et poursuite du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pour tous

les patients jusqu’à S144 44





8 sur 128


S108 (groupe 1 et 2) 45

S120 (groupe 1 et 2) 46

S132 (groupe 1 et 2) 46

S144 (groupe 1 et 2) 46

8.6 Recueil de données supplémentaires 47

8.7 La biothèque 47

8.8 Conduites à tenir 49

Augmentation de la charge virale VHB 49

Augmentation des transaminases 49

Progression clinique de la maladie 50

Perte de l’Antigène HBs 50

9. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ET SURVEILLANCE DU PATIENT 51

9.1 Définitions 51

9.2 Responsabilités de l’investigateur 52

9.3 Responsabilités du promoteur 52

9.4 Évaluation de l’intensité des événements indésirables 53

Évaluation de la causalité 53

Modalités et délais de déclaration par l’investigateur 53

9.5 Exposition in utero 55

9.6 Rapport annuel de sécurité 55

10. DEVIATIONS AU PROTOCOLE 56

10.1 Non-respect du protocole 56

10.2 Patient perdu de vue 56

10.3 Abandon de l’essai 56

10.4 Retrait de consentement de participation à l’essai 56

11. CONSIDERATIONS STATISTIQUES 56

11.1 Nombre de sujets nécessaires et justification 56

11.2 Analyse statistique 57

11.3 Surveillance de l’essai 58

Conseil Scientifique 58

Comité Indépendant de surveillance 59

12. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DE L’ESSAI 60

13. MONITORING DE L’ESSAI, AUDIT ET INSPECTION 60

13.1 Organisation générale 60


9 sur 128

13.2 Visite d’inclusion et randomisation 61

13.3 Plan de monitoring 61

13.4 Gestion des données 62

13.5 Audit du promoteur et inspection des Autorités de Santé 62

14. ÉTHIQUE ET PROTECTION DES PERSONNES 63

14.1 Réglementation et recommandations en vigueur 63

14.2 Amendement au protocole 63

14.3 Confidentialité des données 63

14.4 Assurance 64

15. COMMUNICATION SCIENTIFIQUE 64

16. ACCES AUX DONNEES ET AUX ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 66

17. OBLIGATIONS DES INVESTIGATEURS 66

18. ARCHIVAGE ET STOCKAGE DES DOCUMENTS A LA FIN DE L’ESSAI 67

19. BIBLIOGRAPHIE 68

ANNEXE A : LISTE DES CENTRES INVESTIGATEURS 75

ANNEXE B : NOTE D’INFORMATION DE L’ETUDE PRINCIPALE ET

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 79

ANNEXE C : NOTE D’INFORMATION DE LA SOUS-ÉTUDE ET FORMULAIRE DE

CONSENTEMENT 91

ANNEXE D : NOTE D’INFORMATION DE LA DETERMINATION DU GENOTYPAGE

DE L’IL-28B ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 95

ANNEXE E : DESIGNATION D’UNE PERSONNE DE CONFIANCE 98

ANNEXE F : AUTO-QUESTIONNAIRES 99

ANNEXE G : ECHELLE ANRS DE COTATION DE LA GRAVITE DES

EVENEMENTS INDESIRABLES CHEZ L’ADULTE 105


10 sur 128

ANNEXE H : FICHE DE DECLARATION INITIALE D’UN EVENEMENT

INDESIRABLE GRAVE 111

ANNEXE I : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE D’UN EVENEMENT

INDESIRABLE GRAVE 113

ANNEXE J : FICHE DE DECLARATION INITIALE DE GROSSESSE 115

ANNEXE K : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE DE GROSSESSE 117

ANNEXE L : ATTESTATION D’ASSURANCE 120

ANNEXE M : AVIS DU CPP 121

ANNEXE N : AUTORISATION ANSM 123

ANNEXE O : DECLARATION D’HELSINKI 124


11 sur 128

RESUME DU PROTOCOLE

Titre ANRS HB06 PEGAN, Essai de phase III, randomisé,

multicentrique, sans insu, évaluant à S96 la perte de l’Ag HBs suite

à un traitement de 48 semaines par l’interféron pégylé alpha 2a

chez des patients ayant une hépatite B chronique (AgHBe négatif),

sous traitement et répondeurs (charge indétectable) à un traitement

par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) depuis au

moins 12 mois.

Promoteur Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale -

Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites

virales (Inserm-ANRS)

Investigateur

coordonnateur

Dr. Marc Bourlière, Hôpital Saint Joseph, Marseille

Dr. Yves Benhamou, Co-investigateur coordonnateur Hôpital La

Pitié-Salpêtrière, Paris

Méthodologie Essai de phase III, randomisé, sans insu sur les traitements,

national, multicentrique,

Objectif principal /

Critère de

jugement principal

Objectif principal Critère de jugement

principal

Évaluation de patients ayant un AgHBs négatif à S96.

Objectifs secondaires /

Critère d’évaluation Objectifs secondaires Critère d’évaluation

1 Cinétique de l’AgHBs

quantitatif sous traitement (S-6,

S0 S12, S24 et S48) puis après

l’arrêt du traitement par PegIFN

à S72, à S96, S120 et S144

Le titre de l’Ag HBs sera mesuré

à S-6. Le titre sera ensuite

mesuré tous les 3 mois pendant

toute la durée de l’essai (S0,

S12, S24, S36, S48, S60, S72,

S84, S96, S108, S120, S132,

S144).

2. Pourcentage de malades

ayant une séroconversion HBs à

S48, S72, S96, S120 et S144

Tous les patients auront une

sérologie HBs complète (Ag HBs,

Ac anti HBs) à S0, S12, S24,

S36, S48, S60, S72, S84, S96,

S108, S120, S132, S144.

3. Pourcentage de malades

avec une réponse virologique

maintenue (CV indétectable)

La charge virale VHB

plasmatique sera mesurée

localement dans les laboratoires


12 sur 128

sous traitement (dans le groupe

2)

des centres à S-6, S0, S4, S12,

S24, S36, S48, S60, S72, S84,

S96, S108, S120, S132, S144.

4. Étude des échappements

virologiques.

Toute charge virale détectable

sera contrôlée par un 2è

prélèvement à 15 jours

d’intervalle (locale).

Recherche de mutations de

résistance (centrale).

5. Suivi et évaluation des

transaminases

Les transaminases seront

mesurées à toutes les visites.

6. Évaluation sur les PBH

disponibles (inclusion et S96) de

l’ADNccc.

PBH initiale (M-12 à J0) et S96

7. Évaluation immunologique Impact du traitement par PEG-

IFN sur les réponses

immunitaires humorales B et

cellulaires B et T, évaluation à

S0, S4, S12, S24, S48, S96 et

S144.

8. Évaluation histologique et de

l’activité nécrotico-inflammatoire

de la fibrose sur les PBH

disponibles

Scores de Knodell, Ishak,

METAVIR

9. Évaluation histologique de la

fibrose et de l’activité nécrotico-

inflammatoire par des méthodes

non invasives Fibroscan et

FibroTest /Fibromètres à S0,

S96 et S144

10. Évaluation du nombre de

patients refusant de participer à

l’étude

Questionnaire médecin sur tous

les patients du service

présentant à priori les critères

d’inclusion (feuille de screening)

11. Évaluation de la tolérance

clinique et biologique

Données cliniques et biologiques

relevées dans le e-CRF quel que

soit le degré (1 à 4)

12. Évaluation de l’observance

au traitement par interféron

pégylé alpha-2a

Autoquestionnaires-patient tous

les mois de S4 à S48

13. Évaluation de l’observance Autoquestionnaires-patient tous


13 sur 128

au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s).

les 3 mois de S0 à S144.

14. Étude de la qualité de vie, de

la fatigue, des symptômes

ressentis et dépressifs

Pour l’évaluation des symptômes

ressentis, de la fatigue et des

symptômes dépressifs :


les 3 mois de J0 à S48, puis à

S96 et S144

15. Détermination du

polymorphisme de l’IL-28 B

Un seul prélèvement buccal sur

papier buvard sera réalisé pour

chaque patient.

Nombre de

patients 182 patients au total, 91 patients par groupe

Critères

d’inclusion

Age de 18 à 75 ans

Antigène HBs positif

Ag HBe négatif

ADN VHB plasmatique indétectable à la pré-inclusion depuis

au moins 12 mois avec les techniques disponibles localement,

sur au moins 2 prélèvements dont au moins celui de S-6

ALAT inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la

normale

Non cirrhotique ou cirrhose non décompensée (Child Pugh

<7)

Absence de carcinome hépatocellulaire à l’échographie

hépatique et/ou taux d’alpha-fœtoprotéine < 50 ng/ml

Traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou

nucléotidique(s) inchangé depuis au moins 3 mois et ne

comprenant pas de telbivudine

Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de

procréer

Patient acceptant de ne prendre aucun médicament associé

pendant la durée de l’essai sans en aviser l’investigateur

Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie

(Aide médicale d’État exclue)

Consentement éclairé écrit, daté et signé.

Critères de non

inclusion

Polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3

plaquettes < 70.000/mm3

Co-infections par le VIH, VHC et/ou VHD

Grossesse ou allaitement en cours, ou désir de grossesse

pendant la période de l’essai.


14 sur 128

Consommation prolongée et excessive d’alcool (> 40g/jour

pour les hommes ; > 30g/jour pour les femmes)

Toxicomanie intraveineuse active

Traitement par immunomodulateurs (par ex : interférons),

depuis moins d’un an

Traitements immunosuppresseurs arrêtés depuis moins d’un

an

Traitement par telbivudine

Corticothérapie au long cours (supérieure à 4 semaines) par

voie générale

Antécédents d’épilepsie sévère ou recours actuel à des

anticonvulsivants

Cardiopathie sévère (ex : insuffisance cardiaque stade III ou

IV de la classe NYHA, infarctus du myocarde datant de

moins de 6 moins, arythmie ventriculaire nécessitant un

traitement, angor instable ou autre pathologie cardio-

vasculaire significative)

Hépatopathie chronique autre que liée au VHB

(hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie

métabolique du foie, incluant la maladie de Wilson et un

déficit de l’alpha1-antitrypsine, hépatopathie alcoolique,

expositions à des toxines)

Patients présentant une cirrhose décompensée, définie par la

présence d’ictère, d’ascite, d’œdème des membres inférieurs,

d’encéphalopathie hépatique, d’hémorragie digestive datant

de moins de 6 semaines, et/ou d’un score de Child-Pugh ≥ à

7 points.

Troubles ophtalmologiques au fond d’œil.

Présence ou suspicion de cancer ou antécédents de cancer

(sauf carcinome baso-cellulaire ou cancer in situ) dans les 5

ans précédents la randomisation

Antécédents thyroïdiens mal contrôlés, anomalie de la TSH,

élévation des anticorps anti-thyroïdiens et manifestations

cliniques de troubles thyroïdiens

Antécédents de maladie auto-immune (maladie inflammatoire

digestive, purpura thrombopénique idiopathique, lupus

érythémateux, anémie hémolytique auto-immune,

sclérodermie, psoriasis sévère, polyarthrite rhumatoïde….)

ou présence d’auto-anticorps à un taux significatif

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/mn

selon la formule de Cockroft), transplantation rénale,


15 sur 128

hémodialyse

Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha

ou à l’un des composants

Antécédents de dépression ou de troubles psychiatriques non

contrôlés et dépression ou troubles psychiatriques non

contrôlés

Sujets sous protection légale ou hors d’état d’exprimer leur

consentement

Patients avec aide médicale d’état (AME)

Médicament

expérimental Interféron pégylé alpha 2a (Pegasys®)

Posologie et durée

d’administration

Groupe 1 : 180 µg /sem/SC d’IFN pegylé α 2a de J0 à S48.

Groupe 2 : Absence de traitement par IFN peg α 2a

Les 2 groupes de patients recevront en parallèle et pendant les

144 semaines de l’essai, le traitement par analogue(s)

nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) en place à l‘inclusion. Ce

traitement sera maintenu pendant toute la durée de l’étude et

modifié, seulement en cas de réapparition d’une charge virale

détectable

Durée de l’étude - Durée de suivi par patient : 144 semaines (48 semaines de

traitement par IFN peg α 2a + 96 semaines de suivi).

- Période d’inclusion : au 31 juillet 2012

- Durée totale de l’essai : 4 ans et 5 mois

Modifications effectuées suite à l’amendement n°4


16 sur 128

CALENDRIER GROUPE 1 - ANALOGUE(S) + INTERFERON PEGYLE--2a -

Analogue(s) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

Interféron pégylé X X X X

S-6 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144

X

X

X

X

7 X X

5 X

X X X X X X X

2 X X X

X* X*

X* X*

X

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

8 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

10 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

9 X X X X X X X X X X X X X X



2 X X X X X X X

2 X X X X X X X

30 X X X X X X X


58

(53**)74 48 18 74 18 18 76 18 18 74 18 18 76 74 76 72 76 72 74 72 83

58

(53**)104 78 18 104 18 18 106 18 18 74 18 18 106 74 76 72 106 72 74 72 113

X X X X X X X X X X X X

X X X X X X X

X X X X X X X X

X X X X X X X X

X X X X X X X X

X X X X X

S-6 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144

Groupe 1 :

Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore

Sérologie HBs (antigène et anticorps) + (Quantification Ag HBs)

Anticorps anti-tissus

Consentement

Sérologie HBe (antigène et anticorps)

Anticorps anti-peroxydase / anticorps anti-thyroglobuline

Fibroscan et Fibrotest /Fibromètres

Echographie hépatique

Alpha-foeto-protéine

ADN VHB

Qu

estio

nn

aire

s

Biothèque

Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)

TSH et T4 à S-6, puis TSH +/- T4 (si TSH anormale)

Date (semaines, +/- 2 sauf S0, S12, S24, S36, S48)

Volume de sang prélevé pour patients participant à la sous-étude du

groupe 1 (ml)

Volume de sang prélevé pour patients du groupe 1 (ml)

(** uniquement pour les femmes fertiles)

Symptômes ressentis (échelle AC24)

Evaluation de la fatigue (MFIS)

Symptômes dépressifs (CES-D)

Qualité de vie (SF-12)

Observance PegIFN

Observance analogues

Vo

lum

e s

an

gu

in (

ml)

Transaminases, GGT, bilirubine

NFS, Plaquettes, TP

Examen clinique

Fond d’oeil

Score Métavir, Ishak et Knodell (* recommandée)

Biopsie hépatique + congélation (* recommandée)

bHCG plasmatique

Sérologies VIH, VHC, VHD

Date (semaines, +/- 2 sauf S0, S12, S24, S36, S48)


17 sur 128

CALENDRIER GROUPE 2 - ANALOGUE(S) SEUL(S) -

Analogue(s) X X X X X X X X X X X X X X

S-6 S0 S12 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144

X

X

X

X

7 X X

5 X

X X X X X X X

X

2 X X X

X* X*

X* X*

X X X X X X X X X X X X X X






2 X X X X X X X

2 X

30 X X X X X X

30 X X X X X X X X X X X X X

58

(53**)74 72 74 72 74 72 74 72 76 72 74 72 83

58

(53**)104 102 104 72 104 72 74 72 106 72 74 72 113

X X X X X X X

X X X X X X X

X X X X X X X

X X X X X X X

X X X X X

S-6 S0 S12 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96 S108 S120 S132 S144

Sérologie HBe (antigène et anticorps)

Sérologies VIH, VHC, VHD

bHCG plasmatique

Vo

lum

e s

an

gu

in (

ml)

Date (semaines, +/- 2 à partir de S60)

Consentement

Anticorps anti-tissus

Anticorps anti-peroxydase / anticorps anti-thyroglobuline

Examen clinique

NFS, Plaquettes, TP

Transaminases, GGT, bilirubine

Echographie hépatique

Fibroscan et Fibrotest /Fibromètres

Biopsie hépatique + congélation (* recommandée)

Score Métavir, Ishak et Knodell (* recommandée)

Fond d'œil

Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)

Biothèque

Volume de sang prélevé pour patients du groupe 2 (ml)

(** uniquement pour les femmes fertiles)

Sérologie HBs (antigène et anticorps) + (Quantification Ag HBs)

Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore

ADN VHB

Alpha-foeto-protéine

Date (semaines, +/- 2 à partir de S60)

Groupe 2 :

Qu

estio

nn

aire

s

Volume de sang prélevé pour patients participant à la sous-étude du

groupe 2 (ml)

Observance analogues

Symptômes ressentis (échelle AC24)

Evaluation de la fatigue (MFIS)

Symptômes dépressifs (CES-D)

Qualité de vie (SF-12)

TSH et T4


18 sur 128

SCHEMA DE L’ÉTUDE

S0 S96 S144

S0

*recommandée

(PB

H*)

(PB

H*)

(P

BH

*)

S96 S144

TRAITEMENT PAR ANALOGUE(S) GROUPE 2

(PB

H*)

TRAITEMENT PAR ANALOGUE(S)

PegIFN α2a

S0 : RANDOMISATION

S-6 : PRE-INCLUSION

PHASE 1 PHASE 2

GROUPE 1

S48

S48


19 sur 128

1. JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE

1.1 Situation actuelle du traitement de l’hépatite B chronique

Les infections par le virus de l'hépatite B (VHB) conduisent à un portage chronique de l'antigène HBs

(AgHBs) dans 5 à 10% des cas (1) exposant les patients à un risque d'hépatopathie chronique (incluant la

cirrhose) et au carcinome hépatocellulaire (2, 3,4).

Le traitement a plusieurs objectifs, avec en premier lieu, la suppression de la charge virale, qui est

associée à une amélioration biologique et histologique, puis la séroconversion HBe et la séroconversion HBs

qui est associée à une éradication durable du virus autorisant dans la plupart des cas l’arrêt des traitements

(5).

En 2009, plusieurs médicaments disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le

traitement de l’hépatite B chronique, il s’agit notamment de l’interféron pégylé alfa 2a et des analogues

nucléosidiques ou nucléotidiques.

Deux stratégies thérapeutiques sont distinguées, celle d’un traitement court par l’interféron associé ou

non à un analogue et celle d’un traitement prolongé par un analogue.

Le traitement court par Interféron est envisagé pour les patients présentant une réponse virologique

durable après l’arrêt du traitement. Il s’agit de patients jeunes ayant des transaminases élevées (>3 fois la

normale) et une charge virale modérée (inférieure à 2x106 log UI /ml) (6). Une meilleure réponse est

également observée pour les patients de génotype A.

Avec les analogues, un traitement court n’est envisageable qu’avec les analogues de deuxième

génération (entécavir, ténofovir) et ce uniquement pour les patients AgHBe positif qui font une séroconversion

HBe sous traitement. A l’initiation du traitement, la durée du traitement n’est pas prévisible car elle dépend du

moment de survenue de la séroconversion HBe. Le traitement doit être prolongé 12 mois après la survenue de

la séroconversion.

Le traitement prolongé par analogue doit être envisagé pour les patients qui ont peu de chance

d’obtenir une réponse virologique prolongée au décours du traitement cela concerne donc la majorité des

patients AgHBe négatif et les patients AgHBe positif qui ne présentent pas de séroconversion HBe.

Tous les patients cirrhotiques quel que soit leur statut HBe même après séroconversion HBe, doivent

être traités de façon prolongée.

Efficacité des traitements disponibles

Deux catégories de médicaments sont distinguées, l’interféron et les analogues nucléosidiques et

nucléotidiques.

a) L’Interféron α et l’interféron pégylé α-2a

L’interféron alpha (IFN-α) conventionnel et l’interféron alpha 2a pégylé (PegIFN-α-2a) ont un mode

d’action à la fois immunomodulateur et antiviral.

L’IFN-α permet d'obtenir un arrêt de multiplication virale dans environ 30% des cas (7-9). Chez les

patients porteurs de l’antigène HBe (AgHBe), une négativation de l’AgHBe est observée chez 33% des


20 sur 128

patients 4 à 6 mois après le traitement (10) et la réponse reste soutenue chez près de 80% des patients (8,

11). Les patients AgHBe négatifs répondent de la même manière pendant le traitement par l’IFN-α (12-15)

mais nécessitent un traitement prolongé et les rechutes sont fréquentes (13). L’intérêt clinique de l’IFN-α est

resté longtemps controversé (11, 16, 17) mais l’étude cas-témoins menée par Lin et al (2007) suggère qu’une

thérapie par l’IFN-α améliore le pronostic de la maladie en terme de réduction du risque de cirrhose et de

carcinome hépatique chez des patients taïwanais AgHBe positif (18). Dans certaines populations toutefois, le

traitement est

i) soit d’une efficacité moindre (patients co-infectés par le VIH, (19), patients présentant des

transaminases peu élevées, une virémie élevée, une faible activité histologique et une souche

mutante pré-C) ;

ii) soit contre-indiqué chez les patients transplantés en raison du risque important de rejet et chez les

patients cirrhotiques décompensés (1).

L’interféron pégylé α2a a de meilleures propriétés pharmacocinétiques, lui permettant d’être utilisé une

fois par semaine (contre 3 fois par semaine pour l’IFN-α conventionnel) facilitant une meilleure observance et

renforçant ainsi son efficacité (20). L’efficacité virologique et biologique reste toutefois insuffisante chez des

patients AgHBe positif traités pendant 48 semaines, chez qui une charge virale indétectable

(< 400 copies/ml) n’est observée que dans 25% des cas et une normalisation des ALAT dans 39% des cas à

la fin du traitement (21).

Comme pour l’IFN- conventionnel, l’intérêt de l’interféron pégylé α2a réside dans le maintien des

réponses virologique, biologique et sérologique après l’arrêt du traitement. La séroconversion HBe a été

obtenue chez 32 % des patients, 24 semaines après l’arrêt du traitement (21). La perte de l’AgHBs qui peut

conduire à la séroconversion HBs, critère de “guérison” de l’hépatite B chronique, est observée chez 3% des

patients AgHBe positif traités pendant 1 an, et ce 6 mois après l’arrêt du traitement (21, 22).

Chez les patients AgHBe « négatifs » traités pendant 48 semaines, une charge virale indétectable est

observée dans 63% des cas en fin de traitement et dans 19% des cas 6 mois après l’arrêt du traitement (23).

Cette réponse reste stable chez la plupart des patients après 3 ans de suivi.

La perte de l’AgHBs est observée chez 5% des patients AgHBe négatif 6 mois après l’arrêt du

traitement, et chez 20% des patients ayant un ADN VHB indétectable. Ce pourcentage augmente avec le

temps et la perte de l’AgHBs est ainsi de 8% à trois ans. Chez les patients gardant un ADN VHB indétectable

au cours du suivi (18% des patients après 3 ans de suivi) le pourcentage de perte de l’AgHBs est de 23%,

38% et 42% à respectivement 1, 2 et 3 ans après l’arrêt du traitement (23).

Les avantages du traitement par l’interféron pégylé sont, outre la durée limitée du traitement (1an), et

l’absence de résistance, la possibilité d’obtenir une réponse virologique prolongée après l’arrêt du traitement

menant à une perte de l’AgHBs. Les inconvénients de l’interféron sont l’administration sous-cutanée et la

fréquence des effets secondaires, pouvant conduire à l’arrêt du traitement dans 7 à 8% des cas (10, 20, 21).

b) Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques

Les analogues nucléosidiques (lamivudine, entecavir) et nucléotidiques (adéfovir, tenofovir) sont

des inhibiteurs très efficaces de l’ADN polymérase virale.

La lamivudine est capable d’inhiber la réplication virale dans 90% des cas en quelques semaines (24-

26). Chez les patients AgHBe positif, une charge virale indétectable est observée chez 36% des patients


21 sur 128

après un an de traitement (27). La disparition de l’AgHBe et la séroconversion HBe après un an de traitement

sont respectivement observées dans 17 à 33% des cas et dans 16 à 18% des cas (24-26). Lors des

traitements prolongés, le pourcentage de patients gardant un ADN VHB indétectable augmente de façon

modérée, du fait de l’apparition des mutations de résistance. Il en est de même pour la séroconversion HBe.

La perte de l’AgHBs est observée chez 1% des patients après un an de traitement (27). Un traitement

prolongé sur 3 ans dans une petite étude de 23 patients (65) a permis d’observer une perte de l’AgHBs chez

8% des patients. Chez les patients AgHBe négatif, une charge virale indétectable est observée chez 72% des

patients après un an de traitement (6). Cette réponse diminue avec la prolongation des traitements du fait de

l’émergence des mutations de résistance. La perte de l’AgHBs reste exceptionnelle (< 1%) même avec les

durées prolongées de traitement (28,29). La lamivudine est très bien tolérée et peut être administrée à des

patients cirrhotiques (30), même dans les formes décompensées, avec une amélioration biologique et clinique

notable (30-34).

L’efficacité de la lamivudine reste cependant limitée par la réactivation très fréquente à l’arrêt du

traitement et par la survenue d’échappements en cas de traitement prolongé (34-37). La sélection de souches

mutantes est observée chez 14 à 25% des patients immunocompétents à la fin de la première année et 70%

après 4 à 5 ans de traitement ; ce pourcentage est de 20 % chez les patients co-infectés (38) et 25% chez les

patients transplantés hépatiques (39) traités par lamivudine pendant 1 an mais atteint 35% et 50% des cas

après 2 et 3 ans de thérapie.

L’adéfovir permet d’inhiber la réplication virale. Cette molécule, utilisée sous la forme de

prodrogue (adéfovir dipivoxil) est efficace après une double phosphorylation. L’adéfovir inhibe la polymérase

virale par compétition directe avec l’adénine et bloque l’élongation de la chaîne nucléotidique. Chez les

patients AgHBe positif, un ADN VHB indétectable est observé chez 21% des patients après un an de

traitement et une perte de l’AgHBe et une séroconversion HBe sont observées chez respectivement 24% et

12% (40). Après 5 ans de traitement, la virosuppression persiste chez la majorité des patients et le

pourcentage de patients ayant une perte de l’AgHBe ou une séroconversion HBe est respectivement de 58%

et 48% (41). Aucune perte de l’AgHBs n’a été observée après un an de traitement et 2 % des patients ont eu

une perte de l’AgHBs après 5 ans de traitement (40,41). Chez les patients AgHBe négatif, un ADN VHB

indétectable est observé chez 51% de patients après un an de traitement. Ce pourcentage augmente à plus

de 70% avec la prolongation des traitements (42-44). Aucune perte de l’AgHBs n’a été observée après un an

de traitement mais ce taux atteint 5% après 5 ans de traitement (44). Une évaluation histologique réalisée

avant et à la fin de la 1ère

année de traitement a montré une efficacité histologique sur les lésions nécrotico-

inflammatoires chez 71 à 80% des patients et sur les lésions de fibrose chez respectivement 41% à 48% des

patients (40, 42). La tolérance de ce traitement est excellente à la posologie utilisée de 10 mg/jour malgré un

risque d’augmentation de la créatinine dans 4% des cas. L’intérêt majeur de cette molécule est la rareté et le

développement tardif des mutations avec des probabilités de 0, 3, 11, 18 et 29% à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et

5 ans respectivement (43-45). Le pourcentage de mutations pourrait toutefois augmenter chez les patients

infectés par une souche résistante à la lamivudine (46-49).

L’entécavir (Baraclude®), analogue nucléosidique dont la forme triphosphate intracellulaire inhibe la

réplication du VHB, dispose d’une AMM depuis juillet 2006 pour le traitement de l’infection chronique par le

VHB chez les patients adultes. L’entécavir est plus efficace que la lamivudine après un an de traitement en

termes d’amélioration histologique, de décroissance de la charge virale, de normalisation des ALAT, chez les


22 sur 128

patients AgHBe positif (50), AgHBe négatif (51) ou résistants à la lamivudine (52). Chez les patients AgHBe

positif, un ADN VHB indétectable est observé 67% des patients avec une perte de l’AgHBe et une

séroconversion HBe chez respectivement 22% et 21%, après un an de traitement. Une négativation de

l’AgHBs est observée chez 2% des patients. Chez les patients AgHBe négatif, un ADN VHB indétectable est

observé chez 90% des patients après un an de traitement et la perte de l’AgHBs est observée chez un patient

(0,3%). Les études au long cours montrent une excellente efficacité de l’entécavir avec une perte de l’AgHBe

et une séroconversion HBe chez 55% et 33% des patients à 6 ans. Cependant la perte de l’AgHBs reste rare.

Chez les patients AgHBe négatif, la perte de l’HBs est de 1% à 3 ans (63). La tolérance est excellente et

comparable à la lamivudine (50-52). La résistance à l’entécavir est rare chez les patients naïfs après 6 ans de

traitement et suppose, d’une part, l’existence d’un virus déjà résistant à la lamivudine et, d’autre part, la

sélection de substitutions additionnelles (53-56).

Le Ténofovir disoproxil fumarate (TDF) est une pro drogue orale du ténofovir, analogue nucléotidique

acyclique. Le TDF est un inhibiteur sélectif de la reverse transcriptase du VIH et aussi un inhibiteur de l’ADN

polymérase du VHB. Dans les études de phase III, chez les patients naïfs de traitement AgHBe positif, un

ADN VHB indétectable est observé chez 76% des patients après un an de traitement avec une séroconversion

HBe chez 21% des patients et une perte de l’AgHBs chez 3,2% des patients (57). Chez les patients AgHBe

négatif, un ADN VHB indétectable est observé chez 93% des patients après un an de traitement sans perte de

l’AgHBs (57). La poursuite du traitement pendant trois ans permet d’obtenir un ADN VHB indétectable chez

99% des patients mais aucune perte de l’AgHBs n’a été observée à ce jour (64). Le TDF est aussi efficace

chez les patients résistants à la lamivudine. Dans une étude allemande, chez 71 patients résistants à la

lamivudine, comprenant des patients AgHBe positifs ou négatifs, un traitement par TDF permettait d’obtenir un

ADN du VHB < 400 cp/ml chez 63% des patients à 6 mois, 90% des patients à 12 mois et 100% des patients à

18 mois. De plus, une séroconversion HBe était observée chez 43% des patients dans un délai moyen de 14 ±

2,1 mois et une séroconversion HBs chez 9% des patients, dans un délai moyen de 15± 4,9 mois (58). Dans

cette étude aucun patient n’a développé de résistance après un suivi moyen de 33 mois et pour certains après

un suivi de 5 ans (58). De façon générale, le profil de résistance de la molécule est excellent car aucune

mutation de résistance n’a été observée après un an de traitement chez les patients VHB et aucune mutation

de résistance n’a été détectée après 5 ans d’utilisation chez les patients co-infectés VIH-VHB.

L’efficacité antivirale des analogues nucléosidiques et nucléotidiques a été démontrée, avec une

meilleure efficacité et un meilleur profil de résistance pour les molécules de deuxième génération (entécavir et

ténofovir). Cependant la perte de l’AgHBs est plus rarement observé surtout chez les patients AgHBe négatif

nécessitant un traitement prolongé de plusieurs années qui exposent potentiellement les patients à un risque

de résistance et à des effets secondaires connus (rénaux pour le ténofovir) ou inconnus. L’interféron pégylé a

une efficacité antivirale moindre mais possède des propriétés immunomodulatrices qui augmentent la

clairance du VHB comme en témoigne la perte croissante avec le temps de l’antigène HBs chez les patients

HBe- négatif ayant eu un ADN VHB indétectable après un traitement par interféron. Les traitements par

analogues sont des traitements uniquement cytostatiques et, même si la charge virale intracellulaire est

diminuée, le nombre d’hépatocytes infectés reste pratiquement identique. C'est pourquoi, en complément de

ces traitements par analogues, il est peut être intéressant d'adjoindre un traitement immunomodulateur

comme l’interféron pour permettre aux cellules du système immunitaire d’éliminer les cellules infectées

résiduelles et favoriser une éradication virale prolongée.


23 sur 128

Efficacité des associations interféron et analogues

L’efficacité des associations interféron et analogues a été principalement étudiée avec l’association soit

interféron pégylé alpha 2a et lamivudine soit interféron pégylé alpha 2a et adéfovir chez les patients AgHBe

négatif. Avec l’association interféron pégylé et lamivudine le pourcentage de patients ayant un ADN VHB

indétectable (<400cp/ml) était plus élevé (87%) par rapport à la lamivudine seule (73%) ou l’interféron seul

(63%) (5, 23). En revanche, cette réponse virologique chute à 20% en l’absence de poursuite du traitement

par analogue. Cependant, chez les patients gardant un ADN VHB indétectable au cours d’un suivi de 3 ans le

pourcentage de perte de l’AgHBs augmente pour atteindre 47% chez les patients ayant reçu l’association

interféron pegylé et lamivudine. L’association interféron pégylé et adéfovir induit après 48 semaines de

traitement une diminution plus importante de l’ADN superenroulé que l’adéfovir seul (59). Cette association a

dans une autre étude induit une perte de l’AgHBs chez 15% des patients 6 mois après la fin du traitement et

20% 12 mois après la fin du traitement (60). Dans cette étude chez les patients AgHBe négatif, un titre initial

de l’AgHBs (< 2,25 log UI/ml) prédit la perte de l’AgHBs avec une valeur prédictive positive de 85%.

1.2 Justification de la méthodologie de l’essai envisagé

L’objectif de cet essai est d’apporter une alternative thérapeutique à l’utilisation prolongée voire indéfinie

des analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) seuls.

L’arrêt des analogues, dont la durée d’administration n’est pas consensuelle, est suivi dans la majorité

des cas d’une rechute virologique alors que leur utilisation prolongée est hypothéquée par la survenue de

mutations de résistances aux traitements.

Il est ainsi attendu qu’un traitement par interféron pégylé pendant 48 semaines chez les patients ayant

un ADN VHB indétectable sous analogue(s) pourrait augmenter la perte de l’AgHBs puis favoriser la

séroconversion HBs. L’absence de détection de l’AgHBs pendant 6 mois autoriserait l’arrêt du traitement en

l’absence de cirrhose.

Il a été retenu d’étudier l’impact d’un traitement par l’interféron pégylé alpha-2a pendant 48 semaines

chez des patients ayant une hépatite B chronique (AgHBe négatif), et une charge virale indétectable sous

analogue(s) depuis au moins 12 mois lors de l’inclusion.

L’essai est conduit chez les patients AgHBe négatifs car ils représentent plus de 60% des patients ayant

une hépatite B chronique traités en France. Par ailleurs cette population est celle chez qui le pourcentage de

négativation de l’AgHBs est la plus faible sous traitement par analogues (<1%). C’est donc pour ces patients

que l’on peut attendre un bénéfice d’un traitement immunomodulateur par l’interféron.

Contrairement aux études d’association (analogues – IFN peg) menées à ce jour à l’initiation du

traitement et conduites chez les patients ayant une charge virale détectable, il est fait le choix dans l’essai

ANRS HB06 PEGAN d’évaluer l’impact d’un traitement immunomodulateur chez les patients ayant une

virosuppression efficace (charge virale indétectable) depuis au moins un an sous analogues.

Par ailleurs, il a été observé une restauration de la réponse anti-HBV T après un traitement efficace par

la lamivudine (61,62) et une restauration de la réponse T auxiliaire CD4+ chez des patients traités par

l’adéfovir à partir d’un certain seuil de réduction de la charge virale. De la même façon la baisse de la charge


24 sur 128

virale consécutive à l’administration d’adéfovir chez des patients porteurs chroniques est associée à la

diminution des cellules T régulatrices circulantes et à une restauration de la réponse immune (63).

Le schéma de 180 µg par semaine d’interféron pégylé alpha-2a pendant 48 semaines a été retenu car il

correspond à celui de l’AMM pour le traitement de l’hépatite B.

Les patients pour être inclus dans l’essai devront être traités depuis plus d’un an par une mono- ou une

bithérapie d’analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) (AMM ou ATU de cohorte), inchangée depuis

au moins 3 mois et ne comprenant pas de telbivudine pour éviter les interactions avec l’interféron,

conformément aux RCP de ces produits (tolérance).

Pendant l’essai, le traitement par analogues sera maintenu pendant toute la durée de l’essai y compris

à l’issue des 48 semaines de traitement par interféron pégylé α2a.

Il est fait l’hypothèse qu’une négativation de l’AgHBs 12 mois après l’arrêt du traitement sera obtenue

chez 10 % des patients ayant reçu l’interféron pégylé pendant 48 semaines contre 0,5% dans le groupe de

patients sous analogues seuls et n’ayant pas reçu d’interféron pégylé.

Le pourcentage de 10% et non 20% a été retenu car la situation d’indétectabilité de l’ADN VHB sous

analogues est différente de celle générée par une combinaison analogues + interféron pégylé d’emblée

(23,60).

Le pourcentage de 0,5% est celui qui est observé avec tous les analogues de dernière génération

(entécavir et ténofovir) à 3 ans de traitement (63,64). Ces hypothèses permettent de définir le nombre de 91

patients par bras soit 182 patients au total pour avoir une réponse à l’objectif principal.

La réalisation d’une Biopsie hépatique est facultative. Sur les biopsies réalisées pendant l’essai, seront

réalisées plusieurs études dont :

- l’évaluation des lésions nécrotico-inflammatoires et de fibrose à l’entrée dans l’étude et après 96

semaines de traitement par analogues ou combinaison analogue / interféron,

- la quantification de l’ADNccc intra hépatique afin d’évaluer la diminution de celui-ci après 96 semaines

de traitement et de corréler ces taux aux titres de l’AgHBs et à la réponse sérologique.

Des études immunologiques permettront d’évaluer chez des malades en contrôle virologique sous

analogue, l’impact du traitement par interféron pégylé sur les réponses immunitaires humorale et cellulaire B et

T, et aussi d’analyser les relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une

perte de l’AgHBs pendant le traitement ou au cours du suivi.

Cette étude sera réalisée sur 60 patients de l’étude. sur 40 patients groupe 1 (analogue + PEG IFN), et

20 patients du groupe 2 (analogue seul).

Les autoquestionnaires patients vont permettre :

d’une part, d’étudier l’évolution de l’observance aux analogues et à l’interféron pégylé et leurs

relations avec la réponse sérologique et le maintien de la charge virale indétectable,

d’autre part, de comparer l’évolution des symptômes ressentis (Échelle AC 24), de la

dépression (CES-D), des scores de qualité de vie (SF 12) et l’impact de la fatigue sur la qualité

de vie (MFIS) dans les deux bras de traitement.


25 sur 128

A noter qu’afin de réaliser une analyse plus pertinente des résultats de l’essai, le conseil

scientifique a demandé le recueil des données sur l’historique des traitements anti-VHB (depuis le premier

traitement et jusqu’au début de l’essai) pris par le patient ainsi que les motifs de changement de traitement

(résistance ou autre). Si un génotype a été réalisé, le résultat sera aussi collecté.

Ces données permettront aussi d’évaluer l’impact de la durée d’indétectabilité de l’ADN du VHB sur la

réponse sérologique après un traitement par interféron.

Afin d’apprécier la recevabilité de la stratégie thérapeutique proposée par le protocole, seront relevés,

de façon non nominative, dans chaque centre, le nombre et les raisons de refus de participation des patients

qui présentaient pourtant les critères d’inclusions.

2. OBJECTIFS DE L’ESSAI

2.1 Objectif principal

Évaluer à S96 le pourcentage de patients ayant perdu l’AgHBs soit 12 mois après l’arrêt d’un traitement

de 48 semaines par interféron pégylé alpha-2a.

2.2 Objectifs secondaires

Les objectifs secondaires sont :

Évaluation du titre de l’AgHBs sous traitement (S-6, S0, S12, S24 et S48) puis après l’arrêt du

traitement par PegIFN à S72, à S96, S120 et S144

Évaluation du pourcentage de malades ayant une séroconversion HBs à S48, S72, S96, S120 et

S144

Évaluation du pourcentage de malades avec une réponse virologique maintenue (CV indétectable)

sous traitement (Groupe 2)

Études des échappements virologiques

Suivi et évaluation des transaminases

Évaluation sur les PBH disponibles (inclusion et S96) de l’ADNccc.

Évaluation immunologique de l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire

humorale et cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les

relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag

HBs pendant le traitement ou au cours du suivi.

Évaluation histologique et de l’activité nécrotico-inflammatoire de la fibrose sur les PBH disponibles

Évaluation histologique de la fibrose et de l’activité nécrotico-inflammatoire par des méthodes non

invasives Fibroscan et FibroTest /Fibromètres à S0, S96 et S144

Évaluation de l’acceptation du protocole auprès des patients

Évaluation de la tolérance clinique et biologique

Évaluation de l’observance au traitement par interféron pégylé

Évaluation de l’observance au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s)

Étude de la qualité de vie, de la fatigue, des symptômes ressentis et des symptômes dépressifs.


26 sur 128

Les objectifs de l’essai sont détaillés au paragraphe 7.

3. PLAN EXPERIMENTAL

3.1 Méthodologie générale de l’essai

Il s’agit d’un essai national multicentrique de phase III, randomisé, sans insu sur les traitements.

3.2 Nombre total de patients

182 patients seront inclus (soit 91 patients dans chacun des 2 groupes), qui devront répondre aux

critères définis dans le paragraphe 4 « Critères d’Éligibilité des patients ».

La justification du calcul de cet effectif est fournie au paragraphe 11.1 « Nombre de sujets nécessaires

et justification »

L’essai est multicentrique. La liste des centres et des investigateurs principaux est présentée dans

l’ANNEXE A : « Liste des centres investigateurs » (p. 75).

3.3 Calendrier de mise en œuvre

Date réelle du début d’essai : 20 janvier 2011

Durée de suivi par patient : 144 semaines (48 semaines de traitement par IFN peg α 2a + 96 semaines

de suivi).

Durée de la période d’inclusion : au 31 juillet 2012

Durée totale de l’essai : 4 ans et 5 mois

La date officielle de fin d’essai, sauf arrêt prématuré, est définie par la date de la dernière visite (S144)

du dernier patient inclus dans l’essai. La fin prématurée de l’essai peut être prononcée à l’initiative du

Promoteur sur avis du Conseil Scientifique de l’essai, du CPP et/ou de l’AFSSAPS émettant un avis

défavorable à la poursuite de la recherche.

3.4 Groupe de traitement

Le médicament expérimental de l’essai est l’interféron pégylé α 2a.

S0 – S48 S49 – S144

Groupe 1

(n=91)

Traitement par analogues*

+

IFN peg α 2a (180 µg/sem/SC)

Traitement par analogues*

Groupe 2

(n=91) Traitement par analogues* Traitement par analogues*

* Le traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) est celui en place lors de

l’inclusion du patient dans l’essai. Un changement de traitement pendant cette période est possible, à la


27 sur 128

discrétion de l’investigateur, mais uniquement en cas de réapparition de la charge virale. Ce changement de

traitement par analogues devra être documenté dans le e-CRF de l’essai.

4. CRITERES D’ÉLIGIBILITE DES PATIENTS

Seuls les patients qui présentent l’ensemble des critères d’inclusion et aucun critère de non-inclusion

pourront être inclus dans l’essai.

4.1 Critères d’inclusion

Age de 18 à 75 ans

Antigène HBs positif

AgHBe négatif

ADN VHB plasmatique indétectable à la pré-inclusion depuis au moins 12 mois (avec les techniques

disponibles localement) sur au moins 2 prélèvements dont au moins celui de S-6.

ALAT inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale

Non cirrhotique ou cirrhose non décompensée (Child Pugh <7)

Absence de carcinome hépatocellulaire à l’échographie hépatique et/ou taux d’alpha-fœtoprotéine < 50

ng/ml

Traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) sans telbivudine, inchangé depuis au

moins 3 mois et ne comprenant pas de telbivudine

Test de grossesse négatif pour les femmes fertiles

Femmes fertiles acceptant de mettre en œuvre une contraception efficace du couple depuis la sélection

et tout au long de l’essai

Patient acceptant de ne prendre aucun médicament associé pendant la durée de l’essai sans en aviser

l’investigateur

Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie (Aide médicale d’Etat exclue)

Consentement éclairé écrit, daté et signé.

4.2 Critères de non-inclusion

Polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3

plaquettes < 70.000/mm3

Co-infections par le VIH, VHC et/ou VHD ;

Grossesse ou allaitement en cours, ou désir de grossesse pendant la période de l’essai ;

Consommation prolongée et excessive d’alcool (> 40g/jour pour les hommes ; > 30g/jour pour les

femmes)

Toxicomanie intraveineuse active


Traitement par immunomodulateurs (par ex : interférons), depuis moins d’un an

Traitements immunosuppresseurs achevés depuis moins d’un an

Corticothérapie au long cours (supérieure à 4 semaines) par voie générale

Antécédents d’épilepsie sévère ou recours actuel à des anticonvulsivants


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Cardiopathie sévère (ex : insuffisance cardiaque stade III ou IV de la classe NYHA, infarctus du

myocarde datant de moins de 6 moins, arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, angor

instable ou autre pathologie cardio-vasculaire significative)

Hépatopathie chronique autre que liée au VHB (hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie

métabolique du foie, incluant la maladie de Wilson et un déficit de l’alpha1-antitrypsine, hépatopathie

alcoolique, expositions à des toxines)

Patients présentant une cirrhose décompensée, définie par la présence d’ictère, d’ascite, d’œdème

des membres inférieurs, d’encéphalopathie hépatique, d’hémorragie digestive datant de moins de 6

semaines, et/ou d’un score de Child-Pugh ≥ à 7 points.

Troubles ophtalmologiques au fond d’œil.

Présence ou suspicion de cancer ou antécédents de cancer (sauf carcinome baso-cellulaire ou

cancer in situ) dans les 5 ans précédents la randomisation

Maladies thyroïdiennes non contrôlées, anomalie de la TSH, élévation des anticorps anti-thyroïdiens et

manifestations cliniques de troubles thyroïdiens

Antécédents de maladie auto-immune (maladie inflammatoire digestive, purpura thrombopénique

idiopathique, lupus érythémateux, anémie hémolytique auto-immune, sclérodermie, psoriasis sévère,

polyarthrite rhumatoïde….) ou présence d’auto-anticorps à un taux significatif

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/mn selon la formule de Cockroft), transplantation

rénale, hémodialyse

Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants

Antécédents de dépression ou de troubles psychiatriques non contrôlés et dépression ou troubles

psychiatriques non contrôlés ;

Sujets sous protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement.

Patients avec Aide Médicale d’État (AME)

5. TRAITEMENT DE L’ESSAI

5.1 Traitement étudié

Le traitement à l’étude ou médicament expérimental est l’interféron pégylé 2a 180 µg (Pegasys®) fourni

par les Laboratoires Roche selon un contrat de partenariat avec l'Inserm-ANRS.

5.2 Présentation du PEGASYS

Présentation : seringue pré-remplie de 180 µg de peginterféron alpha-2a/0.5 ml + 1 aiguille

(Conditionnement : 1 coffret de 4 seringues).

Composition : Peginterféron alpha-2a* solution pour injection cutanée.

* interféron alpha-2a recombinant produit par génie génétique à partir d’E. Coli

et conjugué au bis-[monométhoxypolyéthylène glycol].

Conservation : À conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur), à l’abri de la lumière.


29 sur 128

5.3 Mode d’administration

Le traitement par interféron pégylé alpha-2a est administré à la dose de 180 µg par semaine en sous

cutanée dans l’abdomen ou la cuisse selon les recommandations de l’AMM du produit.

Il pourra être recommandé au patient de prendre du paracétamol avant l’injection et 2 heures après afin

de diminuer le syndrome pseudogrippal fréquemment observé lors des premières injections.

5.4 Conservation de l’interféron pégylé alpha-2a

L’interféron pégylé 2a (Pegasys®) doit être conservé au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C et ne doit

pas être congelé. La seringue pré-remplie doit être conservée dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

En cas d’accident de conservation (rupture de la chaîne du froid ou congélation), le pharmacien du

centre concerné doit en informer le chef de projet de l’étude à l’aide du formulaire spécifique et en fournissant

un enregistrement de température pour documenter la déviation.

Un signalement sera également fait auprès du Laboratoire Roche par le chef de projet de l’essai. Les

produits concernés seront placés en quarantaine. La conduite à tenir sera définie en fonction des informations

recueillies.

5.5 Principaux effets indésirables attendus

Comme souligné dans les caractéristiques produit de Pegasys®, lors des essais cliniques (48 semaines

de traitement et 24 semaines de suivi), le profil de tolérance de Pegasys® chez les patients atteints d’hépatite

chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’hépatite chronique C. Les principaux

effets indésirables rapportés sont :

- Asthénie, syndrome pseudo-grippal (frissons, fièvre), anorexie, nausées, arthralgies, myalgies,

diarrhée, dyspnée, toux, douleurs abdominales, perte de poids

- prurit, alopécie, réactions au point d’injection, dermatite, sécheresse cutanée

- dépression, insomnie, céphalées, anxiété, vertiges, difficultés de concentration, irritabilité, confusion

- anémie, neutropénie, thrombopénie

A l’exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des effets indésirables rapportés a été nettement

plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys® en monothérapie comparé aux patients

infectés par le VHC. L’incidence de la dépression est plus faible que celle observée chez les malades atteints

d’hépatite C : 5% versus 20 à 25%. (66)

5.6 Arrêt prématuré de l’interféron pégylé alpha-2a

L’arrêt du traitement de tout participant à l’essai pourra être décidé à tout moment à l’initiative de

l’investigateur en fonction des critères de tolérance et d’efficacité tels que définis par les recommandations des

conférences de consensus, les RCPs des médicaments.


30 sur 128

Le traitement par interféron pégylé peut être interrompu pour plusieurs raisons :

Décision du patient et/ou de l’investigateur ;

Survenue d’un événement indésirable grave ;

Apparition ou aggravation d’une pathologie intercurrente ;

Survenue d’une progression clinique de l’hépatite B ;

Survenue ou aggravation d’une pathologie intercurrente nécessitant la prise de médicaments non

autorisés par le protocole ;

Survenue d’un évènement nécessitant l’interruption du traitement ;

Non-observance du traitement ;

Survenue d’une grossesse.

L’investigateur est tenu d’informer par écrit le chef de projet de l’essai et l’investigateur coordonnateur

de cette décision.

L’arrêt du traitement par interféron pégylé doit être documenté dans le dossier médical et notifié

dans le cahier d’observation du patient.

Le patient sera toutefois suivi conformément au calendrier du protocole.

5.7 Conditionnement, étiquetage et envoi aux centres investigateurs des médicaments de l'essai

Le conditionnement, l’étiquetage, et le stockage avant approvisionnement des pharmacies des centres

investigateurs, seront réalisés par le laboratoire Roche.

Conditionnement :

L’interféron pegylé alfa-2a (Pegasys®) (180 μg, 0,5 ml de solution dans une seringue pré remplie) est

conditionné en coffrets de 4 seringues pré remplies, étiqueté pour essai clinique.

Étiquetage :

L’étiquetage sera réalisé par le Laboratoire Roche, après validation des B.A.T. par l’Inserm-ANRS, en

tant que promoteur.

L’étiquetage sera réalisé dans le respect de l’arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l’étiquetage des

médicaments expérimentaux. Chaque coffret de traitement sera individualisé avec un numéro de traitement

pour une meilleure traçabilité des produits. Tous les coffrets auront, sur le conditionnement extérieur, une

étiquette à volet détachable à coller sur le cahier de pharmacie du patient après dispensation.

Envoi aux centres investigateurs :

L’envoi des produits dans les centres après randomisation des patients, puis éventuellement en cours

d’étude sera effectué par Roche sur demande préalable (minimum 15 jours) du centre de gestion.


31 sur 128

5.8 Approvisionnement des pharmacies hospitalières et dispensation aux patients

Le Laboratoire Roche est informé par le centre de gestion de chaque randomisation afin que les coffrets

de traitement correspondant au bras de randomisation soient envoyés à la pharmacie du centre investigateur.

L’envoi des produits dans les centres en cours d’étude sera effectué sur demande préalable (minimum

15 jours) et motivée, conjointement au Laboratoire Roche et au centre de gestion.

Le pharmacien du centre investigateur est responsable de la comptabilité du produit, de la vérification

de la date de péremption et de sa conservation dans les conditions recommandées.

A la réception des produits, le pharmacien vérifiera qu’il n’y a pas eu de problème de transport,

d’étiquetage, ni d’erreur dans le contenu du coffret (nombre de seringues, aguilles, …). En cas de problème, le

pharmacien devra avertir Roche

A compter de la mise à disposition des produits, le respect des conditions de conservation reste sous

l’entière responsabilité du pharmacien, de même que les conséquences de ce non-respect notamment

l’utilisation des produits après une rupture de la chaîne du froid ou congélation.

La pharmacie hospitalière assure la dispensation aux patients de l’interféron pegylé alfa-2a sous forme

de coffrets de 4 seringues pré-remplies de Pegasys®.

La dispensation est réalisée tous les 3 mois (S0, S12, S24, S36) sur présentation d’une ordonnance

nominative spécifique à l’essai, remplie par le médecin investigateur. Le pharmacien complète l’étiquette en

ajoutant l’identifiant du patient.

Lors de la première dispensation, un sac isotherme pour le transport au domicile ainsi qu’une boîte à

déchets pour seringues usagées seront remis au patient. Le sac isotherme devra être ramené par le patient

pour les dispensations suivantes.

Le Pharmacien tient à jour dans le cahier de pharmacie fourni pour chaque patient de l’essai les

dispensations et les retours des produits.

Pour cela, chaque coffret de traitement est individualisé avec un numéro de traitement pour une

meilleure traçabilité et possède, sur le conditionnement extérieur, une étiquette à volet détachable à coller sur

le cahier de pharmacie du patient.

Pour chaque patient, un exemplaire de l’ordonnance sera conservé à la pharmacie avec le mail de

confirmation de la randomisation (paragraphe 8.3 « Randomisation (entre S-1 et S0) »).

Le pharmacien devra informer le patient de la nécessité de conserver au réfrigérateur les coffrets de

traitement et de la nécessité de ramener à la pharmacie de l’hôpital, les seringues pré-remplies non utilisées.


32 sur 128

5.9 Retour et destruction des produits non utilisés

Après vérification par l’ARC de l’essai de la comptabilité des produits, tous les produits inutilisés ou

entamés de l’essai seront détruits par la pharmacie selon la procédure locale en vigueur mais seulement

après réception de l’autorisation de destruction adressée par le CMG

Le certificat de destruction sera adressé au promoteur qui en adressera une copie à Roche.

6. TRAITEMENTS ASSOCIES

6.1 Traitements systématiquement associés

Un traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) en prise orale sera maintenu

pendant 144 semaines depuis l’inclusion.

Le choix des analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) est laissé à la discrétion du clinicien.

6.2 Traitements interdits

Les traitements interdits sont les suivants :

la corticothérapie pendant plus de 4 semaines par voie générale,

les traitements immunosuppresseurs, tels que ceux utilisés au cours des greffes d’organe,

les vaccins contre le VHB sont également interdits pendant le protocole afin de ne pas influencer la

réponse immunologique.


A noter que les corticoïdes peuvent être utilisés en cure courte par voie générale ou par voie locale, ainsi que

les AINS ou le paracétamol.

Tous les traitements instaurés en cours d’essai (traitements intercurrents) seront rapportés dans le

cahier d’observation : nom du médicament (nom commercial et DCI), posologie, durée et motif de prescription.

7. CRITERES D’ÉVALUATION

7.1 Critère principal d’efficacité


33 sur 128

Objectif principal Critère de jugement principal Modalités d’évaluation

Évaluation de patients ayant un

titre en AgHBs négatif à S96.

Pourcentage de patients avec un

AgHBs négatif à S96 soit 12 mois

après un traitement de 48

semaines par interféron pégylé.

Mesure centralisée (Laboratoire

virologie Henri Mondor) en fin

d’essai ; dosage par la technique

(Architect - Abbott)

2 aliquots de 1 ml de sérum (tube

sec) sont nécessaires

7.2 Critères secondaires

Objectifs secondaires Critère d’évaluation Modalités dévaluation

1. Cinétique de l’AgHBs quantitatif sous traitement (S-6, S0, S12, S24 et S48) puis après l’arrêt du traitement par PegIFN à S72, à S96, S120 et S144

Le titre de l’Ag HBs sera mesuré à

S-6. Le titre sera ensuite mesuré

tous les 3 mois pendant toute la

durée de l’essai (S0, S12, S24,

S36, S48, S60, S72, S84, S96,

S108, S120, S132, S144).

Mesure locale (Architect Abbott) et

Mesure centralisée (Laboratoire

virologie Henri Mondor) en fin

d’essai ; dosage par la technique

(Architect - Abbott)

2 aliquots de 1 ml de sérum (tube

sec) sont nécessaires

2. Évaluation du pourcentage de malades ayant une séroconversion HBs à S48, S72, S96, S120 et S144

Tous les patients auront une

sérologie HBs complète à S0, S12,

S24, S36, S48, S60, S72, S84,

S96, S108, S120, S132, S144

Mesure locale : selon technique

locale

3. Évaluation du pourcentage de malades avec une réponse virologique maintenue (CV indétectable) sous traitement (Groupe 2)

La charge virale VHB plasmatique

sera mesurée localement dans les

laboratoires des centres à S-6, S0,

S12, S24, S36, S48, S60, S72,

S84, S96, S108, S120, S132,

S144.

Mesure locale par technique

COBAS TaqMan Roche V2.0 la

limite de sensibilité est de 20 UI/ml

ou par une technique de sensibilité

équivalente (ex : Abbott 10 UI/ml).

Nature du prélèvement selon

pratiques en vigueur dans les

centres.

4. Étude des échappements virologiques.

Contrôle de toute charge virale

détectable par un 2è prélèvement

à 15 jours d’intervalle (locale).

Recherche de mutations de

résistance (centrale).

Charge virale contrôlée localement

selon pratiques en vigueur.

Pour la recherche centralisée de

mutations de résistance par le

laboratoire de virologie: prévoir 2

tubes de 1ml de sérum (tube sec)

lors du contrôle de charge virale (à


34 sur 128

J15). Centralisation au laboratoire

de virologie d’Henri Mondor en

temps réel.

5. Suivi et évaluation des transaminases.

Les transaminases seront

mesurées à toutes les visites.

Locale selon technique locale.

6. Évaluation sur les PBH disponibles (inclusion et S96) de l’ADNccc.

PBH initiale (M-12 à J0) et S96. Analyse centralisée sur PBH

congelée.

Les fragments congelés seront

centralisés à la fin de l’essai en

carboglace à U871, pour analyse

par PCR quantitative (Werle-

Lapostolle et al Gastroenterology

2004).

7. Évaluation immunologique de l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire humorale et cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les relations entre les caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag HBs pendant le traitement ou au cours du suivi.

Descriptif des réponses à partir

des prélèvements des 60 premiers

patients inclus 40 premiers

patients inclus dans le groupe 1

(Analogues + IFNpeg) et des 20

premiers patients inclus dans le

groupe 2 (Analogues seuls) et qui

acceptent de participer à cette

sous étude. Prélèvements à S0,

S4, S12, S24, S48, S96 et S144.

Étude centralisée à partir d’une

sérothèque prévoir 1ml de sérum

(tube sec) et 30 ml PBMC à

adresser dans les 24h à l’Inserm

U823 à Grenoble.

8. Évaluation histologique et de l’activité nécrotico-inflammatoire de la fibrose sur les PBH disponibles.

Scores de Knodell, Ishak,

METAVIR.

Locale.

9. Évaluation histologique de la fibrose et de l’activité nécrotico-inflammatoire par des méthodes non invasives Fibroscan et FibroTest/Fibromètres à S0, S96 et S144.

Fibroscan : locale sur au moins

10 mesures (selon

recommandations fabricant).

Fibrotest/Fibromêtre :

centralisée, en fin d’essai sur

biothèque par le Laboratoire

Alphabio de Marseille.

(2x1 ml de sérum [tube sec] sont

nécessaires) Les valeurs du TP et

des plaquettes seront les données

du e-CRF.

10. Évaluation de l’acceptation du protocole auprès des patients

Un questionnaire par centre

investigateur pour colliger le

nombre de patients acceptant de

Questionnaires collectés dans les

centres à la fin des inclusions dans

l’essai.


35 sur 128

participer à l’étude par rapport au

nombre de patients présentant les

critères d’inclusion

11. Évaluation de la tolérance clinique et biologique.

Données cliniques et biologiques

relevées dans le CRF quel que soit

le degré (1 à 4).

Analyse globale des données de

l’e-CRF.

12. Évaluation de l’observance au traitement par interféron pégylé alpha-2a.

Autoquestionnaires-patient à

chaque visite mensuelle de S4 à

S48.


centres lors des monitoring puis

envoi par le CMG à P. Carrieri

pour saisie et analyse

13. Évaluation de l’observance au traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s).


les 3 mois de S0 à S144.


centres lors des visites de

monitoring puis envoi par le CMG

à P. Carrieri pour saisie et analyse.

14. Étude de la qualité de vie, de la fatigue, des symptômes ressentis et dépressifs.

Pour l’évaluation des symptômes

ressentis, de la fatigue et des

symptômes dépressifs :


les 3 mois de J0 à S48, puis à S96

et S144 (ainsi qu’à S4 pour les

patients du groupe 1).


centres lors des visites de

monitoring puis envoi par le CMG

à P. Carrieri pour saisie et analyse.

15. Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B

Un seul prélèvement buccal sur

papier buvard sera réalisé pour

chaque patient.

Analyse faite par le laboratoire

Alphabio (Marseille).

7.3 Gestion des prélèvements

Circuit des PBH pour les études immunologiques, anatomopathologiques, et pour la mesure de l’ADNccc

La biopsie hépatique sera divisée en 2 parties :

- Une partie pour l’évaluation du score METAVIR, Ishak et Knodell,

et

- Une portion pour la quantification de la diminution de l’ADNccc sous traitement et pour la

corréler aux titres de l’AgHBs et à la réponse sérologique.

Pour cela, une partie de 5 mm de longueur sera placée dans un tube Sarstedt et congelée

immédiatement en azote liquide puis conservée à -80°c. La centralisation (transport en carboglace) pour le

laboratoire du Pr. Zoulim (INSERM U871, Lyon) sera réalisée en fin d’étude.

L’étiquetage doit préciser le code identifiant patient, la date; le nom de l’essai, le moment auquel

correspond la biopsie (J0 ou S96).


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Études Immunologiques

Coordonnateurs : Vincent Leroy, Marie-Louise Michel

Immunologistes impliqués : Patrice Marche, Joël Plumas, Marie-Louise Michel

L’ Objectif est d’évaluer l’impact du traitement par PEG-IFN sur les réponses immunitaire humorale et

cellulaire B et T chez des malades en contrôle virologique sous analogue, et analyser les relations entre les

caractéristiques de cette réponse immunitaire et la survenue d’une perte de l’Ag HBs pendant le traitement ou

au cours du suivi.

Les 60 premiers malades inclus dans l’essai acceptant de participer à la sous étude immunologique

seront inclus ; 40 malades dans le groupe analogue + PEG IFN (Groupe 1), et 20 dans le groupe analogue

seul (Groupe 2).

Échantillons biologiques : Les analyses seront effectuées sur sérum (sérothèque possible) et sur +s. Les

échantillons sanguins (30ml) seront acheminés à l’état frais (transport inférieur à 24h) du centre investigateur

au laboratoire d’immunologie INSERM U823, Grenoble. Sept prélèvements devront être effectués, à S0, S4,

S12, S24, S48, S96 et S144.

Analyses immunologiques

- Réponse humorale

Une quantification des immunoglobulines et du profil des sous classes (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM,

IgA, IgE) sera effectuée. La spécificité des anticorps sera caractérisée à l’aide d’une puce dédiée VHB/VHD,

sur le modèle de la puce VHC développée au laboratoire (contrat ANRS 2006). Cette puce, basée sur une

technologie microarray, permet la fixation de plusieurs dizaines (à centaines) de peptides et utilise une

technique de résonnance plasmonique de surface pour détecter les interactions peptides-anticorps. Cette

technique qui permet de quantifier et de caractériser l’avidité d’un de nombreux anticorps spécifiques dirigés

contre HBc, HBe et HBs permettra d’évaluer la cinétique de la réponse humorale anti-VHB en fonction du

traitement, des réponses immunitaires cellulaires et du titre d’AgHBs.

- Réponse cellulaire

Les PBMCs totaux ou extraits du sang total par Ficoll serviront pour un panel d’expériences

phénotypiques et fonctionnelles. À chaque fois que possible, les PBMCs restants, non utilisés pour ces

expériences, seront congelés en DMSO pour constituer une collection de cellules en vue de travaux ultérieurs.

- Analyses phénotypiques

Les analyses phénotypiques (effectuées sur 5 ml de sang total) permettront de quantifier la fréquence

de chaque population lymphocytaire en associant des marquages spécifiques en cytométrie de flux 6 couleurs

et la technique TruCOUNT. Les marquages suivants seront réalisés :

- CD3 / CD4 / CD8 / CD56 (T et NK)


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- CD27 / IgD / CD38 / CD10 / CD19 / IgM (B)

- V24 / V11 / CD3 / CD56 / CD16 (NKT)

- Lin / CD123 / HLA-DR / CD11c/ BDCA2 (DC)

- CD3 / CD4 / CD25 / FoxP3 / CTLA4 (T régulatrices)

Les marqueurs d’activation cellulaire suivant seront analysés :

- CD40, CD80, CD86 (cellules dendritiques)

- CD23, CD40, CD80, CD86 (lymphocytes B)

- CD25, CD69 (Lymphocytes T)

La présence lymphocytes T spécifiques de HBV (HBs- and HBc-specific T cells) pour les malades HLA-

A*0201+ (HLA-A*0201 tetramer labelling) sera également déterminée.

La diversité du TCR des lymphocytes T sera également analysée en utilisant un panel de 25 Vb toujours

en cytométrie.

- Analyses fonctionnelles

Les PBMCs seront stimulés en cultures courtes par un panel de peptides chevauchants dérivés de HBs,

HBc, HBx et le profil de sécrétion cytokinique sera évalué par CBA ce qui permettra d’évaluer les

concentrations de IL2, IL2, IL4, IL5, IL10, IL13, IL17A, TNF IFN, granzyme A et granzyme B.

Sur le sous-groupe de malades HLA A2, les réponses T cellulaires seront également évaluées après

stimulation par un pool de peptides spécifiques de différentes régions du VHB chargés sur une lignée de

cellules pDC irradiée (GENIUS VAC), actuellement utilisée au laboratoire dans le cadre d’un projet

immunothérapie anti-VHB récemment soutenu par l’ANRS.

Le profil de sécrétion des Ig spécifiques par les cellules B après stimulation par un panel d’antigène sera

aussi évalué.

Détermination du polymorphisme de l’IL-28 B

Le conseil scientifique de l’essai a recommandé de faire une détermination du génotype de l’IL-28B car

plusieurs études suggèrent que celui-ci est un facteur indépendant associé à la négativation de l’Ag HBs sous

interféron.

L’objectif principal de l’essai ANRS HB06 PEGAN est d’étudier chez des patients Ag HBe négatifs ayant

une virosuppression durable sous analogues l’impact d’un traitement de 48 semaines par interféron pégylé

alpha-2a sur la négativation de l’Ag HBs et la séroconversion HBs.

Plusieurs études ont montré que les patients porteurs des allèles favorables de l’IL-28B (CC pour le

SNP rs 12979860, TT pour le SNP rs 8099917) avaient une clearance spontanée du VHC plus importante68-70

et une meilleure réponse à la bithérapie pégylée dans l’hépatite chronique C70-71

. Dans l’hépatite B, plusieurs


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études n’ont pas montré d’influence du polymorphisme de l’IL-28B sur la guérison spontanée du VHB72-73

. Une

première étude rétrospective sur 205 patients Ag HBe positifs traités par interféron pégylé a montré que les

patients porteurs de l’allèle CC avaient, en fin de traitement, plus de séroconversion HBe et une négativation

de l’Ag HBs plus fréquente dans le suivi74.

Dans une deuxième étude, Lampertico et coll. ont montré, chez 102

patients Ag HBe négatifs (92% de génotype D) traité par interféron ou interféron pégylé pendant une médiane

de 23 mois (10-48) avec un suivi médian de 11 ans (1-17), que la présence du génotype CC de l’IL-28B était

associée à la négativation de l’Ag HBs. En analyse multi variées , les facteurs indépendants associés à la

négativation de l’Ag HBs étaient la charge virale initiale < 6 log UI/ml, des ALAT > 135 UI/ml, la durée du

traitement par interféron et le génotype C de l’IL-28B75

.

Toutes ces études confirment l’importance du polymorphisme de l’IL-28B dans la réponse à l’interféron

au cours du traitement de l’hépatite chronique B et justifie de faire cette recherche chez les patients inclus

dans l’essai ANRS HB06 PEGAN.

Cette recherche sera effectuée après signature d’un consentement éclairé par le patient à l’aide d’un

prélèvement endo-buccale dont il a été récemment démontré la validité par rapport à la détermination sur un

prélèvement sanguin76

.

Circuit des prélèvements dédiés à la détermination du polymorphisme de l’IL-28 B

Cette étude sera proposée à tous les patients inclus dans l’essai. Elle nécessite un prélèvement endo-

buccale réalisé lors d’une visite prévue dans le protocole. Les prélèvements de cellules épithéliales,,

numérotés et étiquetés de manière à garantir l’anonymat des patients, seront acheminés à l’aide d’une

enveloppe T au laboratoire ALPHABIO à Marseille, qui réalisera les analyses génétiques

Le laboratoire Alphabio s’assurera au préalable de l’envoi des documents dans les centres cliniques (note

d’information et consentement dédié à l’étude génétique) ainsi que le kit de prélèvement salivaire.

8. DEROULEMENT DE L’ESSAI

8.1 Recueil du consentement

Avant la réalisation de tout examen clinique, paraclinique ou biologique spécifique de l’essai

(avant ou au plus tard à la visite de pré-inclusion (S-6)), l’investigateur informera le patient de l’objectif, de la

nature des contraintes et des risques prévisibles de l’essai. La notice d’information et le formulaire de

consentement lui seront alors remis (ANNEXE B : p. 79). L’investigateur devra s’assurer que tout patient qui

se prête à cette recherche aura eu le temps de prendre sa décision librement et aura pu lire et comprendre la

note d’information et de consentement. Il apportera toutes les réponses aux interrogations posées par le

patient.

Après un délai raisonnable de réflexion, si le patient donne son accord :

la note d’information doit être paraphée par le patient et l’investigateur,

le formulaire de consentement doit être complété lisiblement (nom et prénom), daté et signé par le

patient et l’investigateur en 3 exemplaires et préalablement à toute procédure de l’essai.


39 sur 128

Le médecin investigateur ou médecin qui le représente (avec délégation de tâche documentée) est

responsable de l’obtention du consentement écrit du patient.

L'original du consentement éclairé est conservé par l'investigateur (feuillet blanc).

Une copie est remise au patient.

A la fin des inclusions ou au plus tard à la fin de l’essai, une copie est transmise sous enveloppe scellée

au promoteur ou à son représentant.

Une copie du consentement éclairé anonymisée sera envoyé par fax au Centre de Méthodologie et de

Gestion le jour de la pré-inclusion accompagné du signalement de pré-inclusion.

Les dates d’information et de recueil du consentement éclairé du patient devront être indiquées dans le

dossier médical du patient, ainsi que le nom de l’investigateur qui a informé le patient et recueilli le

consentement.

8.2 Pré-inclusion S-6 : confirmation des critères d’éligibilité

Vérification des critères d’inclusion et de non-inclusion,

Signature du consentement éclairé (au plus tard à S-6) ;

Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, taille, poids, état général.

Échographie hépatique (moins de 6 mois d’antériorité à l’inclusion).

Test de grossesse sanguin pour les femmes en âge de procréer ;

Examens biologiques :

o Anticorps anti-tissus, NFS, plaquettes, TP,

o Anticorps anti-peroxydase/ anticorps anti-thyroglobuline,

o créatinine et clearance de la créatinine, phosphore,

o ASAT, ALAT, GGT, bilirubine,

o TSH et T4 si TSH anormal,

o alpha-foeto-protéine,

Virologie : ADN VHB plasmatique (technique de PCR quantitative de seuil inférieur à 20 UI/ml) ;

Sérologie VHB complète :

o Antigène et anticorps HBs,

o Quantification AgHBs,

o Antigène et anticorps HBe,

Sérologies : VIH, VHC et VHD.

8.3 Randomisation (entre S-1 et S0)

La randomisation des patients est réalisée de façon centralisée par le Centre de Méthodologie et de

Gestion (CMG), selon un système informatisé assurant une traçabilité complète des opérations. Les critères

d’admissibilité sont contrôlés au moyen d’un programme informatisé adapté aux critères définis dans le

protocole et validé par le data manager de l’U707 avec :

revue préalable des critères d’inclusion et de non-inclusion par l’équipe-projet et validation par le

chef de projet du CMG,

attribution du groupe de traitement dans l’ordre chronologique d’inclusion et selon la liste de

randomisation,


40 sur 128

transmission du résultat de la randomisation accompagné de l’échéancier du patient au centre clinique,

à la pharmacie du centre et au Laboratoire Roche, responsable de la distribution des traitements. Les

patients seront stratifiés dans chaque groupe selon le titre d’AgHBs à S-6 (> ou < 2,25 log UI).

En cas d’indisponibilité du serveur, après réception des feuillets des résultats des examens de pré-

inclusion et d’une copie du consentement anonymisé, l’équipe-projet vérifie la conformité du consentement et

des données cliniques et biologiques aux critères d’éligibilité de l’essai avant de confirmer l’inclusion. L’équipe-

projet réalise la randomisation et transmet le groupe de traitement du patient à l’investigateur, ainsi qu’à la

Pharmacie et au laboratoire Roche afin d’assurer l’envoi des produits.

8.4 1ère Phase : suivi de S0 à S48

Le suivi clinique des patients du groupe 1 (PegIFN + analogue) comporte des visites

toutes les 4 semaines jusqu’à S48, ensuite une visite tous les 3 mois jusqu’à la fin du suivi

(S144).

Le suivi clinique des patients du groupe 2 (analogue seul) comporte une visite tous les

3 mois jusqu’à la fin du suivi.

S0

La visite comporte :

- Examen clinique avec signes généraux, signes vitaux, poids, état général

- Vérification que le patient est affilié ou bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie à partir de sa carte

de CMU ou de son attestation de sécurité sociale.

- Vérification de l’absence de participation du patient à un autre protocole de recherche thérapeutique ;

- Interrogatoire sur les antécédents cliniques et thérapeutiques ;

- Données socio-démographiques ;

- Mode et date de contamination par le VHB ;

- Historique des évènements et des traitements dirigés contre le VHB ;

- Interrogatoire sur les antécédents cliniques et chirurgicaux ;

- Interrogatoire sur les traitements médicaux en cours ;

- Bilan sanguin (NFS, plaquettes, TP, transaminases, GGT, Bilirubine)

- Fibroscan et FibroTest/Fibromètres (moins de 6 mois d’antériorité à l’inclusion)

- Biopsie hépatique (non obligatoire, moins d’un an d’antériorité à l’inclusion) *recommandée

- Créatinine, clearance de la créatinine, phosphore

- Quantification de l’ADN VHB plasmatique

- Sérologie HBs (antigène et anticorps)

- Quantification AgHBs

- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC) pour les patients participant à la sous-étude

- Prélèvement de biothèques

- Remplissage du questionnaire de symptômes ressentis (échelle AC24)

- Remplissage du questionnaire d’impact de la fatigue sur la qualité de vie (MFIS)

- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D)


41 sur 128

- Remplissage du questionnaire de qualité de vie (SF-12)

- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues,

et pour les patients du groupe 1 uniquement :

- Fond d’œil (moins de 6 mois d’antériorité à S0)

- TSH et T4 si la TSH est anormale

- Dispensation de PegIFN.

S4 (groupe 1 uniquement)




- Analyses immunologiques (Sérum + PBMC)


- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN



- Remplissage du questionnaire de symptômes dépressifs (CES-D).





- Remplissage du questionnaire d’observance : PegIFN.

S12 (groupe 1 et 2)







- Quantification de l’AgHBs









- Dispensation de PegIFN


42 sur 128












S24 (groupe 1 et 2)


- Échographie hépatique

- Alpha-fœto-protéine






- Quantification de l’AgHBs


















43 sur 128






S36 (groupe 1 et 2)



























S48 (groupe 1 et 2)





44 sur 128
















8.5 2ème phase : Arrêt du traitement par interféron pégylé pour les patients randomisés dans le groupe 1 et poursuite du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pour tous les patients jusqu’à S144

S60 (groupe 1 et 2)








- Prélèvement de biothèques,


- TSH et T4 si la TSH est anormale.

S72 (groupe 1 et 2)



- Alpha-Foeto-protéine








45 sur 128




- TSH et T4 si la TSH est anormale.

S84 (groupe 1 et 2)








- Prélèvement de biothèques.

S96 (groupe 1 et 2)




- Fibroscan et Fibrotest/Fibromètres

- Biopsie hépatique (congélation) *recommandée













- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.

S108 (groupe 1 et 2)






46 sur 128
















- Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.













- Alpha-Foeto-protéine

- Fibroscan et FibroTest/Fibromètres







- Sérologie VIH, VHC, VHD



47 sur 128






-Remplissage du questionnaire d’observance : analogues.

8.6 Recueil de données supplémentaires

À noter qu’afin de réaliser une analyse plus pertinente des résultats de l’essai, le conseil scientifique a

demandé le recueil des données sur l’historique des traitements anti-VHB (depuis le premier traitement et

jusqu’au début de l’essai) pris par le patient ainsi que les motifs de changement de traitement (résistance ou

autre). Si un génotype a été réalisé, le résultat sera aussi collecté.

8.7 La biothèque

Les patients auront un prélèvement sanguin pour la constitution d’une plasmathèque, sérothèque et

sang total tous les 3 mois à compter de l’inclusion (S0) jusqu’à la fin de l’essai (S144), un point supplémentaire

est prévu pour les patients du groupe 1 à S4.

Ces échantillons seront préparés, identifiés à l’aide d’étiquettes mentionnant le numéro et le code

d’identification du patient, et congelés dans le laboratoire du centre investigateur, selon les procédures de

biothèque ANRS, avant d’être acheminés à l’Établissement Français du Sang (EFS) de Beynost (France).

Le volume de sang total prélevé à chaque patient pendant l’essai est de :

- 1205 ml pour les patientes du Groupe 1 (1200 ml pour les patients) ne participant pas à la sous-étude

et 1415 ml pour les patientes (1410 ml pour les patients) participant à la sous-étude immunologique,

- 1019 ml pour les patientes du Groupe 2 (1014 ml pour les patients) ne participant pas à la sous-étude

et 1199 ml pour les patientes (1194 ml pour les patients) participant à la sous-étude immunologique.

Les tubes de sang destinés à la plasmathèque (10ml soit 2 tubes EDTA de 5 ml), la sérothèque (10ml

soit 2 tubes secs de 5ml) et le sang total (30 ml) seront anonymisés. Ils seront centrifugés, aliquotés et stockés

dans chaque centre. Les aliquots devront être congelés à -80°C pour la sérothèque et la plasmathèque, dans

les 6 heures qui suivent le prélèvement au patient. La température devra être vérifiée et documentée sur un

formulaire spécifique pendant tout l'essai. En cas d’incident de température, le Chef de projet devra être

informé dans les meilleurs délais.

Tous les 4 mois maximum, les aliquots sont collectés dans chaque centre pour centralisation vers le site

commun de conservation de l’ANRS à l’EFS de Lyon – site de Beynost. Cette collecte est réalisée par un

transporteur garantissant les bonnes conditions de sécurité et de maintien de la chaîne du froid à -80°C,

suivant une procédure standardisée de l’ANRS.

Pour les analyses centralisées en cours ou en fin d’essai, des extractions de la biothèque seront

réalisées après demande du conseil scientifique. Les aliquots seront ensuite adressés par transporteur au

laboratoire en charge de l’analyse.


48 sur 128

Les prélèvements collectés pendant l’essai ANRS HB06 PEGAN et stockés dans la biothèque seront

conservés pour une durée indéterminée à l’EFS de Lyon.

Tous les aliquots des patients stockés à l’EFS de Lyon, seront étiquetés comme suit :

le nom de l’étude : ANRS HB06 PEGAN ;

la nature de l’aliquot : « sérothèque » ou « plasmathèque » ou « sang total » ;

l’identification de la visite « S__ » qui a donné lieu au prélèvement ;

l’identification du patient selon le code en 10 caractères ;

la date du prélèvement.

ANRS HB06 PEGAN

Sérum S____ visite

ID patient :

_____ _____ _____

N°Centre N°inclusion Code lettres

Date de prélèvement : _ _ / _ _ / _ _

ANRS HB06 PEGAN

Plasma S____ visite

ID patient :

_____ _____ _____


Date de prélèvement : _ _ / _ _ / _ _

ANRS HB06 PEGAN

Sang total S____ visite

ID patient :

_____ _____ _____


Date de prélèvement : _ _ / _ _ / __


49 sur 128

Les informations contenues sur cette étiquette permettent grâce au logiciel Biothweb d’identifier et de

gérer tous les prélèvements stockés à l’EFS pour l’essai ANRS HB06 PEGAN.

Ces prélèvements pourront être utilisés pour vérifier certaines données biologiques demandées

spécifiquement par le protocole mais aussi pour effectuer d’autres études définies par le Conseil Scientifique

en fonction des connaissances du moment et qui permettraient une meilleure compréhension de l’hépatite B,

de l’évolution de ses paramètres sous traitement, ou de ses modalités de prises en charges diagnostiques,

biologiques ou thérapeutiques.

En cas de réalisation d’études génétiques, les patients en seront informés par l’investigateur et un

nouveau consentement écrit leur sera demandé conformément à la réglementation.

8.8 Conduites à tenir

Augmentation de la charge virale VHB

Une charge virale détectable (confirmée sur un 2ème

prélèvement espacé de 15 jours) constituera un

échappement après vérification de l’observance du traitement. Dans cette situation une recherche de mutation

de résistance sera réalisée par le laboratoire de virologie d’Henri Mondor et la modification du traitement par

analogue(s) nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade,

l’investigateur coordinateur et les virologues référents de l’essai.

À noter que la modification ou l’arrêt les analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant

l’essai doivent être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.

Augmentation des transaminases

Pendant la 1ère

phase de l’essai (S0-S48) : traitement par analogue(s) +/- interféron pégylé

Dans le cas où le patient présente des transaminases supérieures à 10 fois la valeur de la normale,

l’arrêt du traitement sera discuté au cas par cas avec l’investigateur coordonnateur de l’essai, puisque cette

exacerbation peut être le reflet d’une négativation ou d’une séroconversion HBs.

Si la survenue d’un échappement viral est confirmée et comme il peut s’agir ou d’une mauvaise

observance au traitement ou de la survenue d’une mutation de résistance, une recherche de mutation de

résistance sera réalisée par le Laboratoire de virologie de l’Hôpital Henri Mondor.

Si cela s’avère nécessaire, la modification du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou

nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade, l’investigateur coordinateur et les

virologues référents de l’essai.

Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole.

À noter que la modification ou l’arrêt les analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant


Pendant la 2ème

phase de l’essai (S48-S144): poursuite du traitement par analogue(s)

L’augmentation des transaminases peut résulter d’un échappement, d’une non observance au

traitement (alors associée à une virémie détectable) ou à toute autre cause qui devra être recherchée si la

virémie reste indétectable sur au moins 2 prélèvements réalisés à 15 jours d’intervalle.


50 sur 128

Si la réactivation est confirmée, une recherche de mutation de résistance sera réalisée par le

Laboratoire de virologie de l’Hôpital Henri Mondor.

Si cela s’avère nécessaire, la modification du traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou

nucléotidique(s) sera discutée avec le clinicien responsable du malade, l’investigateur coordinateur et les

virologues référents de l’essai.

Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole.

À noter que la modification ou l’arrêt des analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant


Progression clinique de la maladie

Dans le cas d’une progression clinique de la maladie, définie par la survenue d’un carcinome

hépatocellulaire, d'une décompensation oedémato-ascitique, d’une insuffisance hépatocellulaire ou d'une

hémorragie digestive par hypertension portale, le traitement par analogue(s) nucléosidique(s) et/ou

nucléotidique(s) est maintenu.

Si le patient reçoit le traitement par interféron, ce traitement par interféron sera définitivement suspendu.

Le patient continuera d’être suivi conformément au calendrier du protocole et les données seront

recueillies dans l’e-CRF.

Perte de l’Antigène HBs

Si une perte de l’AgHBs est observée et confirmée par 3 dosages réalisés dans une période de 6 mois

consécutifs, le traitement par analogue(s) pourra être interrompu chez les patients non cirrhotiques

uniquement.

Dès lors que le patient arrête son traitement par analogues, une surveillance de la charge virale doit

être réalisée mensuellement pendant 6 mois puis tous les 3 mois.

ATTENTION : Le traitement par analogue(s) devra être repris dès que la charge virale devient

détectable et après confirmation sur un 2ème

prélèvement impérativement réalisé dans les 15 jours.

La stratégie thérapeutique prescrite est laissée à la discrétion de l’investigateur mais doit être

documentée dans le e-CRF.

A NOTER QUE le traitement par analogue(s) ne doit en aucun cas être interrompu chez les patients qui

ont une persistance de l’AgHBs.

La modification ou l’arrêt des analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) pendant l’essai doivent

être documentés dans le dossier médical, consignés dans le e-CRF du patient.


51 sur 128

9. ÉVENEMENTS INDESIRABLES ET SURVEILLANCE DU PATIENT

9.1 Définitions

- Événement indésirable

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette

manifestation soit liée ou non à la recherche ou au(x) médicament(s) expérimental (aux) sur le(s)quel(s) porte

cette recherche.

- Événement indésirable grave (EIG)

Un événement grave est un événement :

- dont l'évolution est fatale,

- ou qui est met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche,

- ou qui entraîne une incapacité ou un handicap important ou durable,

- ou qui provoque une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation

- ou qui a pour conséquence une anomalie ou une malformation congénitale

- ou tout autre événement ne répondant pas aux qualifications énumérées ci-dessus, mais pouvant être

considéré comme « potentiellement grave » notamment certaines anomalies biologiques

- ou événement médicalement pertinent selon le jugement de l’investigateur

- ou encore un événement nécessitant une intervention médicale pour prévenir l’évolution vers un des états

précités.

Par exemple, ces événements peuvent être un traitement intensif aux urgences hospitalières ou au

domicile du participant à la recherche pour un bronchospasme allergique, une crise convulsive ou des troubles

de la coagulation.

La suspicion de transmission d’un agent infectieux par un médicament est considérée comme un

événement indésirable grave.

L'expression " mettre la vie en danger" est réservée à une menace vitale immédiate, au moment de

l'événement indésirable, et ce, indépendamment des conséquences qu'aurait une thérapeutique correctrice ou

palliative.

Certaines circonstances nécessitant une hospitalisation ne relèvent pas du critère de gravité :

« hospitalisation/prolongation d’hospitalisation » comme :

- admission pour raisons sociale ou administrative

- hospitalisation prédéfinie par le protocole

- hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmé avant la recherche

- passage en hôpital de jour

Effet indésirable d’un médicament expérimental (EI)

Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée.


52 sur 128

Effet indésirable inattendu

Tout effet indésirable du médicament expérimental dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas

avec les informations figurant dans le document de référence : Résumé des Caractéristiques du Produit

(R.C.P.) ou Brochure pour l’Investigateur.

9.2 Responsabilités de l’investigateur

L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité.

L’investigateur doit notifier au promoteur, dans les 24 heures, à compter du jour où il en a

connaissance, tous les événements indésirables graves survenus dans l’essai, à l’exception de ceux qui sont

recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l’investigateur comme ne nécessitant pas une notification

immédiate. Cette notification initiale fait l’objet d’un rapport écrit et doit être suivie si nécessaire par un ou des

rapport(s) complémentaire(s) écrit(s) détaillé(s).

L’investigateur doit documenter au mieux l’événement, en donner si possible le diagnostic médical et

établir un lien de causalité entre l’événement indésirable grave et le médicament expérimental et/ou les

traitements associés et/ou la recherche.

L’investigateur doit s’assurer que des informations pertinentes de suivi soient communiquées au

promoteur dans les 8 jours suivant la première déclaration.

L’investigateur doit suivre le patient ayant présenté un EIG jusqu’à sa résolution, une stabilisation à un

niveau jugé acceptable par l’investigateur ou le retour à l’état antérieur, même si le patient est sorti de l’essai.

9.3 Responsabilités du promoteur

Le promoteur doit évaluer le lien de causalité entre l’événement indésirable grave et le médicament

expérimental et les traitements associés et la recherche.

Il évalue si l’effet indésirable est attendu ou inattendu en s’aidant du document de référence en vigueur

(RCP).

Il déclare dans les délais réglementaires tous les effets indésirables graves et inattendus (EIGI) à

Eudravigilance, aux Autorités de Santé françaises (AFSSAPS) et au Comité de Protection des Personnes

(CPP) et informe les investigateurs selon une périodicité adaptée à la recherche.

La déclaration réglementaire est faite dans un délai maximum de :

- 7 jours calendaires pour les effets indésirables graves inattendus fatals ou menaçant le pronostic vital.

Dans ces cas, des informations complémentaires pertinentes doivent être recherchées et transmises dans un

nouveau délai de 8 jours.

- 15 jours calendaires pour tous les autres effets graves inattendus. De même des informations

complémentaires pertinentes doivent être recherchées et transmises dans un nouveau délai de 8 jours.

Il déclare également à l’AFSSAPS et au CPP, tout fait nouveau de sécurité et leur adresse un rapport annuel

de sécurité


53 sur 128

9.4 Évaluation de l’intensité des événements indésirables

Il est demandé à l’investigateur d’évaluer l’intensité des événements indésirables observés chez le

participant à la recherche et de les reporter dans le cahier d’observation, en s’aidant d’une échelle de

gradation des événements indésirable annexée au protocole.

Le degré de sévérité des événements indésirables biologiques susceptibles d’entraîner une modification

du traitement de l’essai sera apprécié sur 2 prélèvements aussi rapprochés que possible.

La cotation de la sévérité d’un évènement indésirable s’effectuera à l’aide de l’échelle ANRS de cotation

de la gravité présentée en ANNEXE G : « Echelle ANRS de cotation de la gravité des évènements

indésirables chez l’adulte » (p. 105).

Les décisions d’arrêter le traitement par interféron pégylé alpha-2a, de modifier ou d’arrêter les

analogues nucléosidique(s) et/ou nucléotidique(s) doivent être documentées dans le dossier médical,

consignés dans le cahier d’observation du patient et doivent faire l’objet d’une notification par écrit au chef de

projet de l’essai et à l’investigateur coordonnateur.

Le patient sera toutefois suivi conformément au calendrier du protocole.

Évaluation de la causalité

L’investigateur doit évaluer le lien de causalité des événements indésirables avec le médicament

expérimental, le(s) comparateur(s), les éventuels traitements associés et la recherche. Tous les événements

indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur estime qu’une relation de causalité peut être

raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets indésirables.

Modalités et délais de déclaration par l’investigateur

Modalités de déclaration

Afin de respecter la réglementation en vigueur concernant la déclaration des effets indésirables graves

aux autorités de santé, l’investigateur s’engage à documenter l’événement, à respecter les délais de

notification, à fournir toutes les informations nécessaires à l’analyse de cet événement.

L’investigateur doit notifier tout EIG, quel que soit le lien de causalité avec le traitement de l’essai ou la

recherche, à l’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN :

dès qu’il en a connaissance : par téléphone ou par fax à Noëlle POUGET, chef de projet de l’essai

ANRS HB06 PEGAN,

Téléphone : +33 (0)1 44 73 86 46

Portable : +33 (0)6 79 26 41 63

Fax : +33 (0)1 44 73 84 53

E-mail : [email protected]

Les 4 éléments suivants doivent au minimum être identifiés :

- identification du patient,

- identification de l’investigateur,

- identification du produit



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- nature de l’EIG.

dans les 24 heures : par fax à l’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN :

o le feuillet de « déclaration initiale d’événement indésirable grave » (disponible dans le

dossier investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude) daté et signé par

l’investigateur,

o les copies des résultats de laboratoire ou des comptes-rendus d’examens documentant

l’événement indésirable grave, sans omettre de rendre les documents anonymes,

d’inscrire le nom de l’essai, le numéro et le code du patient et de les valider en apposant

la date et la signature de l’investigateur.

Les copies rendues anonymes des comptes-rendus d’hospitalisation seront adressées au chef de projet

de l’essai dès qu’ils seront disponibles.

L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit alors déclarer l’EIG immédiatement :

au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax : 01.53.94.60.02), afin que l’Inserm-ANRS

respecte les délais de déclaration à Eudravigilance, à l’AFSSAPS et au CPP,

au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche (fax : 01 46 40 42 50)

à l’investigateur coordonnateur de l’essai.

La déclaration initiale doit être suivie de compléments d’informations pertinentes dans les 8 jours en cas

d’événement fatal ou menaçant la vie et dans les 15 jours dans les autres cas.

L’investigateur doit :

recueillir toute information complémentaire relative à l’EIG dès qu’il en a connaissance sur le feuillet

de « déclaration complémentaire d’un événement indésirable grave » (disponible dans le dossier

investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude),

transmettre par fax sous 24 heures au +33 (0)1 44 73 84 53 ce formulaire accompagné des copies

rendues anonymes et validées (datées et signées par l’investigateur) des résultats de laboratoire et/ou des

comptes-rendus d’hospitalisation complémentaires.

L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit faxer toute information

complémentaire concernant l’EIG immédiatement au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax :

01.53.94.60.02) ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche (fax : 01 46 40 42 50)

Période de déclaration

Tout EIG doit être déclaré, s’il survient pour un participant à la recherche

- A partir de la date de signature du consentement,

- Pendant toute la durée de suivi du participant prévue par l’essai,

- Jusqu’à 4 semaines après la fin de l’essai pour le participant à la recherche

- Après la fin du suivi du participant prévue par l’essai, lorsqu’il est susceptible d’être dû à la


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recherche et sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d'être dû au(x) médicament(s)

expérimental (aux) (par exemple des effets graves pouvant apparaître à grande distance de

l’exposition au médicament, tels des cancers ou des anomalies congénitales).

9.5 Exposition in utero

En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par interféron pégylé sera arrêté et le choix du

traitement par analogue(s) sera laissé sous la responsabilité de l’investigateur.

L’investigateur en charge du suivi de la patiente doit notifier par fax au chef de projet de l’équipe

ANRS HB06 PEGAN (fax : +33 (0)1 44 73 84 53) toute grossesse, dès qu’il en a connaissance, au moyen de

la fiche standard de recueil des données initiales de la grossesse (« déclaration initiale de grossesse »,

disponible dans le dossier investigateur et téléchargeable sur le site de l’étude). Ce formulaire doit contenir les

coordonnées de l’obstétricien et de la maternité prévue pour l’accouchement.

L’équipe-projet ANRS HB06 PEGAN (chef de projet ou ARC) doit déclarer la grossesse dans les 48

heures au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS chargé de la centralisation de l’information et de

la documentation de chaque cas ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche.

A l’issue de la grossesse, l’investigateur, en collaboration avec l’obstétricien, complète et transmet la

« déclaration complémentaire de grossesse » au chef de projet (fax : +33 (0)1 44 73 84 53). L’équipe-projet

ANRS HB06 PEGAN transmet la déclaration au service de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS (fax : 01 53

94 60 02) ainsi qu’au service de pharmacovigilance du laboratoire Roche.

Toute interruption volontaire de grossesse (IVG), interruption thérapeutique de grossesse (ITG) ou

fausse couche doit faire l’objet d’une déclaration de grossesse et, si elle a nécessité une hospitalisation, une

déclaration d’EIG doit également être remplie.

9.6 Rapport annuel de sécurité

A la date anniversaire de l’autorisation d’essai délivrée par les Autorités de Santé, le promoteur rédige

un rapport de sécurité comprenant :

- La liste des effets indésirables graves susceptibles d'être lié au médicament expérimental de l'essai

incluant les effets graves inattendus et attendus.

- Une analyse concise et critique de la sécurité des patients se prêtant à la recherche.

Ce rapport est soumis à l’investigateur coordonnateur pour approbation.

Consente

ment

signé

Consentement

signé

Temps 0

Début du

traitement

Fin

d’essai

EIG lié à la

recherche

EIG lié au

médicament

expérimental

Pas de limitation

4 semaines


56 sur 128

Ce rapport est envoyé aux autorités compétentes (AFSSAPS) et au CPP dans les 60 jours suivant la date

anniversaire de l’autorisation d’essai.

10. DEVIATIONS AU PROTOCOLE

10.1 Non-respect du protocole

Le motif qui a entraîné un non-respect du protocole devra être documenté dans le dossier médical et

renseigné dans le cahier d’observation du patient. En cas d’inversion de groupe, le sujet ne sera pas sorti de

l’essai. Toutefois l’inversion devra être notifiée dans le dossier source et le cahier d’observation.

L’investigateur du centre devra en aviser le chef de projet et l’investigateur coordonnateur.

Le patient sera toutefois suivi jusqu’à la fin de l’essai et conformément au calendrier du protocole.

10.2 Patient perdu de vue

Toute interruption prolongée dans le suivi clinique et/ou biologique d’un patient est à considérer comme

“perdu de vue ”. Dans ce cas, l’investigateur devra réaliser une enquête afin d’en déterminer la cause (appel

téléphonique, courrier au patient, prise de contact avec la mairie de naissance du patient pour écarter

l’hypothèse d’un décès, …) et le notifier dans le dossier source du patient et dans le cahier d’observation.

10.3 Abandon de l’essai

Tout patient est libre d’abandonner l’essai quel qu’en soit le moment ou le motif. Dans ce cas

l’investigateur devra s’assurer que la raison de l’abandon n’est pas liée à la survenue d’un événement

indésirable. La cause de l’abandon de l’essai sera précisée dans le cahier d’observation et notifiée dans le

document source.

10.4 Retrait de consentement de participation à l’essai

Dès lors qu’un patient retire son consentement de participation à l’essai, comme il est en droit de le faire

à tout moment, et sans aucune justification, aucune nouvelle information postérieure à cette date de

retrait ne devra être recueillie dans le cahier d’observation. De même, aucun prélèvement ne peut être

réalisé au titre de l’essai après cette date.

La date, le motif du retrait (si le patient accepte d’en informer l’investigateur) et les éventuelles réponses

apportées aux demandes du patient devront être consignés dans le dossier médical.

L’investigateur doit notifier dès que possible à l’équipe ANRS HB06 PEGAN tout retrait de

consentement. Les données concernant le patient sont retirées de la base de données, conformément à la loi

relative à l’informatique et liberté (art. 38, loi n°78-17 du 6 janvier 1978) et les échantillons biologiques détruits.

11. CONSIDERATIONS STATISTIQUES

11.1 Nombre de sujets nécessaires et justification

Le calcul du nombre de sujets nécessaires est fondé sur la comparaison du pourcentage de

négativation de l’AgHBs obtenu dans chacun des groupes.


57 sur 128

Sur 268 patients traités un an avec PegIFN2a et recevant ou non un analogue nucléosidique d’emblée

ayant négativé leur charge virale sous traitement, 69 restent négatifs sans traitement dont 12 ont éliminé leur

AgHBs 6 mois après l’arrêt du PEG (23). Les 199 patients restants qui repositivent leur charge virale, la perte

de l’antigène HBs n’est pas connue. Nous formulons l’hypothèse que la proportion de négativation de l’AgHBs

est moitié moindre chez ces patients (s’ils avaient été maintenu sous analogues), et donc que le que la perte

d'AgHbs chez des patients ayant reçu du PEG (avec ou sans analogue) est de 12/69 + 17/199, soit 10,8%.

L’hypothèse de 10% de négativation en intention de traiter (c.à.d. incluant les perdus de vue) est choisie.

Cette valeur cible est également celle qui est jugée cliniquement pertinente en regard d’un traitement par

l’interféron pégylé pendant un an. La valeur de référence de 0,5% est issue de la littérature (moins de 1% de

négativation spontanée de l’AgHBs dans les différents travaux (23 en particulier).

Pour détecter une différence de 10% vs 0,5% avec une puissance de 80% dans un test bilatéral, au

risque alpha de 5%, un effectif de 91 patients dans chaque groupe est nécessaire soit 182 patients au total

(formule exact reposant sur le test de Fisher).

Les patients seront stratifiés selon le titre d’AgHBs à S-6 (≥ ou < 2,25 log UI) (67).

11.2 Analyse statistique

Un plan d’analyse statistique détaillé sera établi pour l’analyse finale avant la fin de l’étude.

L’analyse des données d’efficacité et de tolérance sera réalisée en intention de traiter, tous les patients

randomisés seront inclus dans l’analyse. Ne seront pas inclus les patients screenés, éligibles mais qui ne

pourraient pas être randomisés. Les patients dont la violation au protocole revêt un caractère majeur ne seront

pas inclus dans l’analyse. Les violations majeures sont : consentement non signé et violations des critères

d’inclusions/exclusions constatées après mise sous traitement et, de façon générale, les patients pour

lesquels la stratégie de l’essai est formellement contre-indiquée ou la question de l’essai sans objet (en

appliquant les recommandations ICH). Cette décision d’exclusion est prise par le Conseil Scientifique après

documentation du dossier à l’insu du groupe de traitement. Les patients perdus de vue seront tous inclus dans

l’analyse jusqu’à leur date de dernières nouvelles.

L’analyse du critère principal de jugement sera réalisée avec le test de Cochran-Mantel Haenszel au

seuil de 5%, en stratifiant sur le titre d’AgHBs à S-6.

En cas de critère de jugement non évaluable (patient perdu de vue), la règle manquant = « échec » sera

appliquée sauf s’il existe une mesure antérieure à la date théorique de mesure du critère de jugement principal

(S96), de moins de 3 mois, documentant la perte de l’antigène HBs.

Une analyse des prédicteurs de la perte de l’antigénémie HBs sera réalisée en utilisant un modèle

logistique multivarié et en respectant une proportion de variables testées / événements d’au moins 1/5.

L’inférence statistique sera réalisée en utilisant une méthode « exacte ».

L’ensemble des données sera présenté sous forme de pourcentage et intervalle de confiance pour les

données qualitatives et de moyenne +/- écart-type ou médiane avec 25 – 75ième percentile pour les données

quantitatives.

Les caractéristiques initiales des patients des trois groupes seront comparées. La comparaison des

variables quantitatives sera réalisée par le test de Mann Whitney). Le test de Fisher ou le test de Cochran-

Mantel Haenszel, sera utilisé pour comparer les variables qualitatives.


58 sur 128

Les patients seront décrits selon les variables suivantes :

respect des critères d’éligibilité

caractéristiques cliniques (à S-6 et S0)

caractéristiques virologiques (à S-6 et S0)

caractéristiques sérologiques et biologiques (à S-6 et S0).

Analyse de l’observance et des symptômes ressentis par Patrizia Carrieri (ORS PACA Inserm

U912)

L’évolution de l’observance au cours du temps sera corrélée au maintien de la virosuppression.

Les différentes dimensions de la qualité de vie (scores de qualité de vie, dépression (CES-D)

symptômes, sous-dimensions de l’échelle d’impact de la fatigue MFIS) seront analysées en utilisant des

modèles linéaires mixtes afin de documenter les trajectoires de ces dimensions et vérifier s’il y a un effet

significatif du « bras » sur ces trajectoires.

En cas de très nombreuses sorties précoces de l’étude, des approches fondées sur une modélisation

conjointe du processus de sortie et des évolutions des échelles de symptômes ou de qualité de vie,

permettront de contrôler le biais induit par ces sorties (Guo and Carlin,1 2004).

Les données issues des autoquestionnaires seront saisies, contrôlées et analysées par l’unité INSERM

U912 de Marseille.

Le centre de méthodologie et gestion (U707) fournira à l’unité U912 les informations cliniques et

sérologiques nécessaires à l’analyse des autoquestionnaires.

11.3 Surveillance de l’essai

Conseil Scientifique

Le conseil scientifique, dont la composition est consignée par écrit et communiquée au promoteur, a

pour missions d’examiner les problèmes d’ordre scientifique, méthodologique, et éthique posés par l’essai. Il

assure l’information de l’ensemble des investigateurs et veille à l’application des règles de publication des

résultats. Il s’informe auprès du centre de gestion de l’état d’avancement de l’essai et des problèmes

rencontrés.

Il décide de toute modification pertinente du protocole nécessaire à la poursuite de l’essai.

En présence d’un rythme d’inclusion trop lent, d’un trop grand nombre de perdus de vue, d’un trop

grand nombre de violations du protocole, ou bien pour raisons médicales et/ou administratives, le Conseil

Scientifique prend la décision de modifier ou d’interrompre l’essai.

Il précisera, avant la fin de l’essai, les modalités éventuelles du suivi prolongé des patients inclus dans

l’essai, puis, en fin d’essai, les études ancillaires les plus appropriées à proposer à partir des biothèques de

l’essai.

1Guo, X. and P. Carlin (2004). "Separate and Joint Modeling of Longitudinal and Event Time Data Using

Standard Computer Packages." The American Statistician 58: 1-9.


59 sur 128

Le Conseil Scientifique est responsable de la communication scientifique de l’essai (cf. chapitre 15

« Communication scientifique »,) et de l’accès aux données et aux échantillons biologiques (cf. chapitre 16

« Accès aux données et aux échantillons biologiques »,). Il peut proposer de nouvelles études biologiques à

effectuer à partir des biothèques constituées en dehors des prélèvements prévus par le protocole.

Le conseil scientifique se réunit tous les 6 mois ou au moins 2 fois par an. Le conseil scientifique doit se

réunir avant le démarrage de l’essai, puis chaque fois que nécessaire, et au minimum 2 fois par an. Sa

composition ci-dessous a été approuvée par le Directeur de l’ANRS, Pr.. JF Delfraissy :

Marc Bourlière – Investigateur coordonnateur – Président

Yves Benhamou – co-investigateur coordonateur

Fabrice Carrat (méthodologiste, INSERM U707)

Marie Louise Michel

Jean Michel Pawlotsky

Fabien Zoulim

Vincent Leroy

Patrizia Carrieri

Patrick Marcellin

Jean-Pierre Bronowicki

Albert Tran

Victor de Ledinghen

Philippe Mathurin

Noëlle Pouget (Chef de Projet)

Inga Bertucci (Inserm-ANRS)

Un représentant du Laboratoire ROCHE.

Comité Indépendant de surveillance

Un Comité Indépendant de surveillance est constitué afin de veiller, tout au long de l’essai, à la sécurité

et à la protection des patients ainsi qu’à l’intégrité scientifique de l’essai.

Il est chargé d’examiner en toute confidentialité les données d’efficacité et de tolérance, et d’éclairer le

Conseil Scientifique dans ses décisions de poursuite ou d’interruption de l’essai.

Le Comité Indépendant pourra être saisi en cours d’essai, après accord du Conseil Scientifique, à

l’instigation du promoteur, de l’investigateur coordonnateur, du centre de méthodologie et gestion de l’essai,

ou des autres investigateurs, de toute question relative à l’intégrité scientifique et éthique de l’essai.

Ce Comité sera composé de :

- Dr. Jean-Pierre Aboulker

- Pr. Olivier Rosmorduc

- Pr. Michel Doeffel.

Sa composition est définie par le Conseil Scientifique et approuvée par le Directeur de l’ANRS, Pr. JF

Delfraissy.


60 sur 128

12. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DE L’ESSAI

Le Centre de méthodologie et de gestion mandaté par le Promoteur est l’unité Inserm U707, dont le

responsable est le Pr. Fabrice Carrat.

Le centre de méthodologie et de gestion mandaté par le Promoteur (Inserm-ANRS) pour assurer la

coordination de l’essai est l’INSERM U707. Il apporte son expertise scientifique et technique en recherche

biomédicale et est responsable de la mise en œuvre de l’essai dans le respect de la réglementation en vigueur

des Bonnes Pratiques Cliniques. A ce titre, il sera dépositaire de l’ensemble des données de la recherche dont

il devra garantir la sécurité, l’intégrité et la validité.

En pratique, l’équipe-projet chargée de l’essai réalise la mise en place de l’essai, la randomisation des

patients, le recueil et le monitoring des données de l’essai selon un plan de monitoring (cf. chapitre 13.3

« Plan de monitoring », la constitution et la gestion de la base de données et l’analyse statistique des

données.

L’équipe projet coordonne le fonctionnement des centres investigateurs (services cliniques, pharmacies

hospitalières, laboratoires).

L’équipe projet informe régulièrement le Promoteur ainsi que le Conseil Scientifique du déroulement de

l’essai, prépare les réunions du Conseil Scientifique, du Comité Indépendant de surveillance de l’essai et les

assemblées générales des investigateurs. Elle participe activement à la communication et à la publication des

résultats de l’essai.

13. MONITORING DE L’ESSAI, AUDIT ET INSPECTION

13.1 Organisation générale

Le monitoring est assuré par l’Attaché de Recherche Clinique (ARC) de l’U707 de l’INSERM Centre de

Méthodologie et de Gestion mandaté par le promoteur dans le respect de la réglementation en vigueur et des

recommandations de Bonnes Pratiques Cliniques.

À tout moment, l’investigateur coordonnateur et l’équipe du Centre de Méthodologie et de Gestion en

charge de l’essai peuvent être contactés pour toute question relative au protocole, à son application pratique,

ou aux conduites à tenir devant certains événements.

Pour chaque patient participant à l’essai thérapeutique doit être tenu un cahier d’observation anonymisé

prévu à cet effet, qui sera rempli par l’investigateur ou une personne nommément désignée par l’investigateur

principal. Le cahier d’observation sera rempli par voie électronique sur un portail Internet sécurisé (e-CRF),

répondant au cahier des charges des guidance for industry 21 CFR Part 11 FDA. Les serveurs hébergeant les

bases de données (sous SQL Server) sont protégés par un pare-feu, les ports de communication avec les

serveurs de pages sont filtrés et la connexion est cryptée SSL.


61 sur 128

13.2 Visite d’inclusion et randomisation

Les données seront récupérées sur un site intranet dédié (e-CRF). La randomisation sera effectuée en

ligne par connexion sur le site. Seuls les médecins déclarés sur la « liste de délégation des tâches » de l’essai

sont habilités à effectuer la randomisation. Toute demande d’inclusion d’un patient qui ne validerait pas

l’ensemble des critères d’inclusion/exclusion devra être justifiée par l’investigateur et validée par le chef de

projet et l’investigateur coordonnateur.

13.3 Plan de monitoring

L'essai sera monitoré par des transmissions de courrier, de fax, des appels téléphoniques réguliers et

des visites sur site, auprès des investigateurs, auprès des pharmacies de centres et auprès des laboratoires

en charge de la réalisation de la biothèque, selon les règles de Bonnes Pratiques Cliniques (article L.1121-3

du code de la Santé Publique, décision du 24 novembre 2006).

La fréquence des visites de monitoring est établie comme suit :

Une Visite de Mise en Place (qui suit la réception de la totalité du matériel de l’essai). L’investigateur

ne pourra inclure de patient avant cette visite.

Une première Visite de Monitoring le plus rapidement possible après les premières inclusions dans

chaque centre.

Des Visites de Monitoring dont le nombre sera adapté en fonction du recrutement du centre.

Des appels téléphoniques réguliers au cours du suivi des patients.

Une Visite de Clôture à la fin de l’essai.

Ces visites concernent le service clinique, la pharmacie hospitalière et l’ensemble des laboratoires

impliqués.

Le monitoring a pour but d’assurer le contrôle qualité sur les données de l’essai en confrontant les

données transmises avec les documents sources du centre. Au cours de ces visites, l’ARC devra avoir accès

aux documents source en fonction des besoins du monitoring de l’essai et dans le respect des Bonnes

Pratiques Cliniques. En signant le présent protocole, l’investigateur autorise l’accès à ces documents et

notamment au dossier médical des patients inclus dans l’essai.

La validation portera sur 100 % des données suivantes : consentement éclairé, identification du patient,

critères d’admissibilité, dates des visites, charge virale VHB, évènements indésirables, progression clinique de

l’hépatite B. Ces données sont désignées « données-clés » de l’essai.

Dans le cas où l’investigateur ne procéderait à aucune inclusion, les visites de monitoring pourront être

plus espacées et/ou remplacées par un contact téléphonique.

Si un ou plusieurs centres n'ont pas inclus au bout de 6 mois, leur fermeture sera discutée et d'autres

centres pourront être ouverts afin de se donner toutes les chances d'atteindre le nombre de sujets nécessaires

dans le délai d'inclusion requis.

Le monitoring consistera en :

Informer les investigateurs de l’état d’avancement de l’essai et des problèmes spécifiques survenant

en cours d’essai).

Discuter du déroulement de l’essai dans le centre (recrutement, qualité des données, transmission).


62 sur 128

Vérifier des documents sources :

L’investigateur s’engage à mettre les documents sources relatifs au volontaire à la disposition du

moniteur lors des visites de monitoring. Celui-ci vérifiera chaque fois que nécessaire, les données consignées

dans les cahiers d’observations par rapport aux documents sources. Toute correction apportée au dossier

source sera datée et paraphée par l’investigateur ou une personne nommément désignée par l’investigateur

principal et reportée sur le e-CRF.

Vérifier pour tous les e-CRF :

o de l’existence de tous les volontaires inclus en s’assurant qu’il y ait un dossier médical

pour chaque volontaire dans lequel figurent :

le nom et le prénom, le sexe, la date de naissance et la mairie de naissance;

la mention de la pré-inclusion dans l’essai et la date de pré-inclusion.

o de l’existence d’un consentement éclairé, daté et signé par le volontaire et l’investigateur

ainsi que du deuxième consentement pour les sujets participant à la sous-étude ;

o des critères d’inclusion et d’exclusion ;

o des événements indésirables. La validation des événements indésirables de grade

supérieur ou égal à 3 sera réalisée en temps réel afin de discuter de l’interruption

éventuelle des inclusions. Toute correction apportée aux déclarations initiale et

complémentaire d’EIG et de grossesse, sera datée et paraphée par l’investigateur ou une

personne nommément désignée par l’investigateur principal et reportée sur le e-CRF.

Vérifier des résultats biologiques archivés en cas d'incohérence.

Valider les corrections apportées au e-CRF.

Vérifier de la comptabilité des produits à la pharmacie et grâce aux tableaux de comptabilité des

produits remplis par l’investigateur.

13.4 Gestion des données

Un système de requêtage et de suivi des inclusions sera accessible sur le portail de l’étude. Après

intégration de toutes les corrections sur l’ensemble complet des données, la base de données correspondante

sera gelée avant exploitation pour l’analyse statistique. Des extractions régulières seront réalisées pour le

suivi de l’essai et l’analyse « on going » de la tolérance.

13.5 Audit du promoteur et inspection des Autorités de Santé

L’Inserm-ANRS ou les Autorités de Santé peuvent pratiquer un audit ou une inspection afin de vérifier

l’application des exigences réglementaires et le respect des Bonnes Pratiques Cliniques.

En signant le présent protocole, l’investigateur autorise l’accès aux dossiers de l’essai et aux dossiers

médicaux aux auditeurs mandatés par le promoteur et aux inspecteurs des Autorités de Santé, dans le respect

de la confidentialité.


63 sur 128

14. ÉTHIQUE ET PROTECTION DES PERSONNES

14.1 Réglementation et recommandations en vigueur

Cet essai est enregistré dans la base EudraCT sous le 2010-019367-11 conformément à l’article

L.1121.15 du Code de la Santé Publique.

Cet essai sera réalisé conformément au protocole et :

à la version actuelle de la Déclaration d’Helsinki (ANNEXE O : p. 124),

aux règles de BPC pour des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain

(prévues par l’article L1121-3 du Code de la Santé publique et décrites en annexe de la décision du 24

novembre 2006),

aux dispositions établies par les Directives 2001/20/CE et 2005/28/CE concernant l’application des

BPC,

à la loi « Informatique et Libertés » (Loi 78-17 du 6 janvier 1978, modifiée en dernier lieu par la loi n°

2004-801 du 6 août 2004 - relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de

données à caractère personnel), au décret n° 2005-1309 du 20 octobre 2005 pris pour l’application de la loi

complété par la décision du 5 janvier 2006 portant homologation d’une méthodologie de référence (MR-

001) pour les traitements de données personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales.

Le protocole a reçu l’autorisation de l’AFSSAPS et l’avis favorable du Comité de Protection des

Personnes (CPP).

14.2 Amendement au protocole

Toute modification substantielle c’est à dire toute modification de nature à avoir un impact

significatif sur la protection des personnes, sur les conditions de validité et sur les résultats de la

recherche, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la

recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci, fait l’objet d’un amendement écrit qui est

soumis au Conseil Scientifique de l’étude, au promoteur (Inserm-ANRS), puis au CPP et à l’AFSSAPS.

Après accord du CPP et de l’AFSSAPS, l’amendement est signé par l’investigateur coordonnateur et

par le promoteur (de la même manière que pour la version définitive du protocole). Les amendements

mineurs, ne modifiant pas le sens du protocole, sont communiqués au CPP et à l’AFSSAPS à titre

d’information. Tous les amendements au protocole doivent être portés à la connaissance de tous les

investigateurs qui participent à l’étude. Les investigateurs s’engagent à en respecter le contenu.

14.3 Confidentialité des données

Les données des patients recueillies dans le cadre de l’essai sont reportées par l’investigateur, après

chaque visite prévue au protocole, dans un cahier d’observation électronique (e-CRF) confidentiel et

anonymisé.

Afin de respecter l’anonymat des patients, chaque patient se verra attribuer un code anonyme à 10

caractères (n° du centre investigateur, n° d’entrée du patient par centre en fonction de l’ordre d’entrée dans le


64 sur 128

protocole, code 4 lettres). Seul le code anonyme à dix caractères du patient sera reporté dans le cahier

d’observation. Pour mémoire, la numérotation des patients dans les essais ANRS est :

I_I_I_I I_I_I_I I_I_I_I_I

N° de centre ANRS N° rang du patient dans l’essai Code lettres

Seuls les investigateurs et les attachés de recherche clinique impliqués dans le déroulement de l’essai,

ainsi qu’un représentant des Autorités de Santé et toute personne mandatée par le promoteur, pourront avoir

accès aux dossiers médicaux des volontaires. Ils le feront dans le seul but de vérifier l’exactitude des données

collectées. Ils sont également soumis à clause de confidentialité concernant l’identité des patients participants

à l’essai.

Les données enregistrées à l’occasion de cet essai font l’objet d’un traitement informatisé à l’INSERM

Unité 707 et à l’unité de pharmacovigilance de l’Inserm-ANRS dans le respect de la loi n°78-17 relative à

l’Informatique et aux Libertés du 6 janvier 1978 modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004.

La déclaration au Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le

domaine de la santé et à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (C.N.I.L.) de ce traitement

informatisé des données est effectuée par l’ANRS, conformément à l’article 53 de la loi « Informatique et

Libertés ».

Les données enregistrées à l’occasion de cette étude feront l’objet d’un traitement informatisé au CMG

de l’étude pour le compte du promoteur, dans le respect des principes édictés par la méthodologie de

référence MR-001. La base de données, régulièrement mise à jour, est gérée grâce à un logiciel de gestion de

bases de données et une application développée spécifiquement pour l’essai. Dans la base de données,

chaque patient n’est identifié que par son numéro d’identification et son code lettres. L’accès à cette base de

données est protégé par un mot de passe. Les actions possibles sur les données sont fonction des

autorisations attribuées à chaque utilisateur de la base.

Les patients participant à l’essai seront informés, dans la note d’information et le formulaire de

consentement éclairé, de leur droit d’accès et de rectification des données les concernant ainsi que de leur

droit d’opposition au traitement de ces données conformément à la loi « Informatique et Libertés » (Loi 78-17

du 6 janvier 1978, modifiée en dernier lieu par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 - relative à la protection des

personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel).

14.4 Assurance

Le promoteur de cet essai a souscrit une assurance en responsabilité civile (ANNEXE L : « Attestation

d’assurance ») conformément aux dispositions de l’article L 1121-10 du Code de la Santé Publique.

15. COMMUNICATION SCIENTIFIQUE

N° d’inscription de l’essai dans la base clinicaltrials.gov : NCT01170392.

La valorisation scientifique des données et du matériel de l’essai est sous la responsabilité du Conseil

Scientifique de l’essai.

Tout projet d’utilisation des données et des échantillons biologiques de l’essai non inscrit dans le

protocole, tout projet d'étude complémentaire, qu’il émane de membres du Conseil Scientifique ou

d’investigateurs extérieurs, devra être soumis par écrit au Conseil Scientifique qui rendra un avis sur le plan


65 sur 128

scientifique, éthique et technique, et le soumettra au promoteur et au président de l’action coordonnée de

l’ANRS concernée.

Toute communication écrite ou orale à partir des données de l’essai devra recevoir l’accord préalable

de l’investigateur coordonnateur et du Conseil Scientifique de l’essai dans le respect des contrats passés

entre le promoteur et les laboratoires pharmaceutiques. Le directeur de l’ANRS sera destinataire pour avis

avant soumission des abstracts et des publications.

Le Conseil Scientifique recevra du CMG, responsable de l’analyse statistique de l’ensemble des

données générées par l’essai, en application du protocole et de ses amendements, un rapport écrit qui lui sera

soumis pour accord.

Le Conseil Scientifique désigne le ou les comités de rédaction chargés de préparer les articles et

communications scientifiques à partir du rapport établi par le CMG.

La version finale des articles et communications scientifiques doit être approuvée par le Conseil

Scientifique. Le Conseil Scientifique veillera, le cas échéant, à l’application des clauses particulières figurant

dans le contrat entre l’ANRS et les partenaires industriels au sujet de la publication des résultats de l’essai.

Les abstracts et articles seront transmis systématiquement au promoteur préalablement à toute

soumission pour validation du respect des règles de publication, de la visibilité de l’ANRS et pour

information du laboratoire partenaire dans des délais compatibles permettant de respecter les termes

du contrat de partenariat.

Les règles de publication sont les suivantes :

l’acronyme de l’étude (ANRS HB06 PEGAN) doit être mentionné dans le titre de l’étude et en fin de liste

des auteurs “… et le groupe d’étude ANRS HB06 PEGAN“ (“and the ANRS HB06 PEGAN study group”).

signature par l’investigateur coordonnateur, le méthodologiste, les référents scientifiques selon l’objet de

la publication, les investigateurs des centres impliqués (un investigateur par centre) au prorata du nombre

de malades inclus et dans la limite du nombre d’auteurs acceptés par la revue, puis par ceux qui

viendraient apporter une contribution significative au cours de son déroulement,

(à confirmer ou à préciser par le Conseil Scientifique de l’étude lors de la rédaction des articles ou

abstracts).

mention de l’origine du financement et de la promotion : la phrase type à indiquer dans toute publication et

communication est, en français, “ Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale- l’Agence nationale

de recherches sur le sida et les hépatites virales (Inserm-ANRS) est le promoteur de l’essai ” et, en anglais,

“ The French National Institute for Health and Medical Research - The French National Agency for Research

on Aids and Viral Hepatitis (Inserm-ANRS) is the sponsor of the trial.

mention de l’origine des produits étudiés : la phrase type à indiquer dans toute publication et

communication est, en français, “ Essai réalisé avec le soutien du Laboratoire Roche” et, en anglais, “ Trial

conducted with the support of Roche ”.


66 sur 128

En cas d’études ancillaires, les résultats de celles-ci ne pourront être publiés qu’avec l’accord de

l’investigateur coordonnateur, du méthodologiste et du Conseil Scientifique, et uniquement après publication

des résultats émanant de l’étude principale qui devra être citée (ANRS HB06 PEGAN).

Les abstracts ou publication des résultats des études ancillaires réalisées à partir des données ou des

prélèvements biologiques de ANRS HB06 PEGAN devront IMPERATIVEMENT être soumis à l’Inserm-ANRS,

promoteur de l’essai, AVANT soumission.

16. ACCES AUX DONNEES ET AUX ECHANTILLONS BIOLOGIQUES

L’ensemble du matériel collecté en application du protocole, c’est à dire les données de la recherche et

les échantillons biologiques, est placé dès le début de l'essai sous la responsabilité du CMG qui assure la

méthodologie et la gestion de l’étude. Il reste sous sa sauvegarde pendant tout l’essai et au-delà, après

dissolution du Conseil Scientifique, sauf disposition contraire prise par l’Inserm-ANRS.

Toute utilisation du matériel de l’essai non inscrite dans le protocole, ses annexes et amendements

devra faire l’objet d’une demande au conseil scientifique selon les modalités décrites au chapitre

15 « Communication scientifique ».

Le transfert de toute ou partie de la base de données de l’essai ANRS HB06 PEGAN au Laboratoire

Roche, partenaire industriel de l’essai sera réalisé selon les termes du contrat de collaboration à la recherche

signé entre Roche et l’Inserm-ANRS avant le début de l’essai.

17. OBLIGATIONS DES INVESTIGATEURS

Conformément aux Bonnes pratiques Cliniques visant à garantir la qualité de l’essai, chaque

investigateur s’engage à :

respecter les droits des patients, assurer leur sécurité et leur bien-être

assurer sa disponibilité et celle de son équipe,

assurer que ses possibilités de recrutement sont compatibles avec la réalisation de l’essai,

prendre la responsabilité d’organiser les structures techniques pour la mise en place des circuits

spécifiques à l’essai (consultations, prélèvements) et l’archivage des documents pendant la durée de

l’essai et pendant 15 ans après la fin de l’essai,

recueillir et archiver en lieu sûr le consentement écrit des patients,

assurer le respect du protocole et veiller à la qualité du recueil des données dans le cahier

d’observation ainsi qu’à leur transmission régulière au CMG dans les délais préconisés (chapitre 13

« Monitoring de l’essai, audit et inspection »),

informer immédiatement le CMG en cas d’événement indésirable grave survenant au cours de l’essai,

selon les modalités décrites dans le protocole (chapitre 9 « Évènements indésirables et surveillance du

patient »),

permettre le monitoring régulier de l’essai par un représentant du CMG qui doit avoir accès aux

documents source des patients pour validation des données reportées dans les cahiers d’observation. A


67 sur 128

tout moment, le chef de projet ou l’investigateur coordonnateur peuvent être contactés pour toute question

relative au protocole, à son application pratique ou aux conduites à tenir devant certains événements,

accepter l’audit éventuel de l’essai directement par le promoteur ou avec son autorisation par d’autres

organismes,

accepter l’inspection de l’essai par les Autorités de Santé qui y sont autorisées.

18. ARCHIVAGE ET STOCKAGE DES DOCUMENTS A LA FIN DE L’ESSAI

Les documents et données relatifs à la recherche constituent l’essentiel du dossier permanent de la

recherche. Ces documents servent à démontrer que tous les intervenants dans la recherche respectent les

règles des bonnes pratiques cliniques ainsi que les textes législatifs et réglementaires en vigueur.

Conformément à l’arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de conservation par le promoteur et

l’investigateur des documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur un médicament à

usage humain conformément aux textes en vigueur, les documents et données relatifs à la recherche seront

archivées par le centre de gestion et par l’investigateur pendant une durée de 15 ans suivant la fin de la

recherche biomédicale ou de son arrêt anticipé.

Sont conservés par l’investigateur et pour une durée de 15 ans suivant la fin de l’étude :

o Le protocole et les amendements éventuels au protocole.

o Les classeurs d’observation.

o Les dossiers source des participants ayant signé un consentement.

o Tous les autres documents et courriers relatifs à l’étude.

o L’exemplaire original des consentements éclairés signés des participants.

Sont conservés par le Centre de Méthodologie et de Gestion (pour le compte du promoteur) et

pour une durée de 15 ans suivant la fin de l’étude :

o Le protocole et les amendements éventuels au protocole

o Les classeurs d’observation

o Tous les autres documents et courriers relatifs à l’étude

o Un exemplaire des consentements éclairés signés des participants


68 sur 128

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75 sur 128

ANNEXE A : LISTE DES CENTRES INVESTIGATEURS

N° Nom usuel Chef de service

Investigateurs principaux Adresse Téléphone, fax

360 Avicenne

(Bobigny)

Pr. Dominique Roulot Unité fonctionnelle d'Hépatologie

Hôpital Avicenne

125, rue de Stalingrad

93009 Bobigny cedex

tél. : 01 48 95 54 30

fax : 01 48 95 54 39

300 Beaujon

(Clichy)

Pr. Dominique Valla

Pr. Patrick Marcellin

Service d'Hépatologie

Hôpital Beaujon

100, boulevard du Général Leclerc

92110 Clichy

tél. : 01 40 87 55 97

fax : 01 47 37 05 33

350 Bicêtre

(Kremlin

Bicêtre)

Pr. Catherine Buffet

Dr. Pierre Attali

Service d’Hépato-gastro-entérologie

Hôpital Bicêtre

78, rue du Général Leclerc

94275 Le Kremlin Bicêtre cedex

tél. : 01 45 21 37 24

fax : 01 45 21 20 42

302 Cochin

(Paris)

Pr. Stanislas Pol

Dr. Fontaine Hélène

Pôle d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital Cochin

27, rue du Faubourg Saint Jacques


tél. : 01 58 41 29 88

fax : 01 58 41 29 89

327 Henri Mondor

(Créteil)

Dr. Ariane Mallat

Dr. Christophe Hezode


Hôpital Henri Mondor

51, avenue Maréchal de Lattre de

Tassigny

94010 Creteil cedex

tél. : 01 49 81 23 67

fax : 01 49 81 23 52

310 Jean Verdier

(Bondy)

Dr. Jean Claude Trinchet

Dr. Nathalie Ganne-Carrié


Hôpital Jean Verdier

Avenue du 14 Juillet

93140 Bondy cedex

tél. : 01 48 02 62 80

fax : 01 48 02 62 02

333 Paul Brousse

(Villejuif)

Pr. Denis Castaing

Pr. Didier Samuel

Centre Hépato-Biliaire

Hôpital Paul Brousse

12-14, avenue Paul Vaillant-Couturier

94804 Villejuif cedex

tél. : 01 45 59 34 03

fax : 01 45 59 38 57

307 Pitié-

Salpêtrière

(Paris)

Pr. Thierry Poynard

Pr. Vlad Ratziu


Hôpital Pitié Salpêtrière

47-83, boulevard de l'hôpital


tél. : 01 42 16 10 02

fax : 01 42 16 14 25


76 sur 128



329 Saint Antoine

(Paris)

Pr. Olivier Chazouillères

Dr. Lawrence Serfaty


Hôpital Saint Antoine

184, rue du Faubourg Saint Antoine


tél. : 01 42 49 49 49

ou 01 42 49 90 67

fax : 01 42 49 46 84

: 01 49 28 23 77

fax : 01 49 28 21 07

030 Saint Louis

(Paris)

Pr. Daniel Sereni

Dr. Caroline Lascoux-Combe

Service de médecine interne

Hôpital Saint Louis

1, avenue Claude Vellefaux


tél. : 01 42 49 49 73

ou 01 42 49 97 67

fax : 01 42 49 47 43

063 Saint Louis

(Paris)

Pr. Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses

Hôpital Saint Louis

1, avenue Claude Vellefaux


tél. : 01 42 49 49 49

ou 01 42 49 90 67

fax : 01 42 49 46 84

328 Tenon

(Paris)

Dr. Jean-Didier Grangé Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital Tenon

4, rue de la Chine


tél. : 01 56 01 64 04

fax : 01 56 01 70 09

383 Aix en

Provence

Dr. Magali Picon-Coste

Service de Gastroentérologie et

Hépatologie

Centre Hospitalier du Pays d'Aix

Avenue des Tamaris

13616 Aix en Provence cedex 1

tél. : 04 42 33 50 64

fax : 04 42 33 90 59

384 Amiens Pr. Eric Nguyen-Khac Service d'Hépato-gastroentérologie

Centre Hospitalier d’Amiens

80054 Amiens cedex 1

tél. : 03 22 66 79 60

fax : 03 22 66 82 19

136 Angers Pr. Paul Calès Service des Maladies du Foie et de

l’Appareil Digestif

Hôpital de l'Hôtel Dieu

4, rue Larrey

49933 Angers cedex 9

tél. : 02 41 35 34 10

fax : 02 41 35 41 19

335 Besançon Pr. Vincent Di Martino Service d'Hépatologie - Fédération des

Maladies de l'Appareil Digestif

Centre Hospitalier Universitaire de

Besançon - Hôpital Jean Minjoz

2, boulevard Fleming

25030 Besançon

tél. : 03 81 66 84 21

fax : 03 81 66 84 17

304 Bordeaux Pr. Victor de Ledinghen Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital de Haut Lévêque

Avenue de Magellan

33601 Bordeaux Pessac

tél. : 05 57 65 64 39

fax : 05 57 65 64 45


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387 Caen Pr. Manh Thông Dao Service Hépato-gastro-entérologie

Centre Hospitalier Universitaire

Côte de Nacre

Avenue de la Côte de Nacre

14033 Caen cedex 9

tél. : 03 31 06 30 91

fax : 02 31 06 45 45

388 Châteauroux Dr. Thierry Sapey Service de Médecine F

Centre Hospitalier de Châteauroux

216, avenue de Verdun, BP 585

36019 Châteauroux cedex

tél. : 02 54 29 60 02

fax :

334 Clermont-

Ferrand

Pr. Gilles Bommelaer Pr. Armand Abergel

Pôle Digestif Hépato Biliaire

Hôpital d'Estaing

1 place Lucie Aubrac

63003 Clermont-Ferrand cedex 1

tél. :

fax :

342 Créteil Dr. Hervé Hagège Dr. Isabelle Rosa-Hézode


Centre Hospitalier Intercommunal

40, avenue de Verdun

94010 Créteil cedex

tél. : 01 45 17 54 90

fax : 01 45 17 54 76

323 Grenoble Pr. Jean-Pierre Zarski Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital Albert Michallon

BP 217

38043 Grenoble cedex 09

tél. : 04 76 76 54 50

fax : 04 76 76 51 79

fax : 04 76 76 52 97

337 Le Mans Dr. Alain Blanchi

Dr. Christophe Pilette

Service d’Hépato-gastroentérologie

Centre Hospitalier du Mans

194, avenue Rubillard

72037 Le Mans cedex

tél. : 02 43 43 43 43

fax : 02 43 43 43 02

358 Lille Pr. Antoine Cortot

Pr. Philippe Mathurin

Service des Maladies de l'Appareil Digestif

Hôpital Claude Huriez

1, place de Verdun

59037 Lille cedex

tél. : 03 20 44 53 43

fax : 03 20 44 55 64

071 Lyon Pr. Fabien Zoulim Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital Hotel Dieu

1, place de l'Hôpital

69288 Lyon cedex 02

tél. : 04 72 41 30 00

fax : 04 72 41 31 40

379 Marseille Pr. Danielle Botta-Fridlund Service d’Hépato-Gastroentérologie

Hôpital de la Conception

147, boulevard Baille

13005 Marseille

tél. : 04 91 38 36 96

fax : 04 91 38 36 92


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305 Marseille Saint

Joseph

Dr. Marc Bourlière Service d'Hépato-gastroentérologie

Fondation Hôpital Saint Joseph

26, boulevard de Louvain

13285 Marseille cedex 8

tél. : 04 91 80 66 08

fax : 04 91 80 69 12

321 Montpellier Pr. Dominique Larrey Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital Saint Eloi

80, avenue Augustin Fliche

34295 Montpellier cedex 5

tél. : 04 67 33 70 61

fax : 04 67 33 02 57

320 Nancy Pr. Marc-André Bigard

Pr. Jean-Pierre Bronowicki


Hôpital de Brabois

1, rue du Morvan

54511 Vandoeuvre les Nancy cedex

tél. : 03 83 15 33 64

fax : 03 83 15 36 33

306 Nice Pr. Albert Tran Service d'Hépatologie

Hôpital de l'Archet

Route de Saint Antoine de Ginestière

06202 Nice

tél. : 04 92 03 59 43

fax : 04 92 03 62 24

308 Orléans Dr. Xavier Causse Service d'Hépato-gastroentérologie

Hôpital de La Source

14, avenue de l'Hôpital

45100 Orléans

tél. : 02 38 51 47 04

fax : 02 38 51 46 94

315 Rennes Pr. Pierre Brissot

Pr. Dominique Guyader

Service d'Hépatologie

Hôpital Pontchaillou

2, rue Henri Le Guilloux

35033 Rennes cedex

tél. : 02 99 28 43 21

fax : 02 99 28 41 12

326 Rouen Pr. Eric Lerebours

Dr. Ghassan Riachi


Hôpital Charles Nicolle

1, rue de Germont

76031 Rouen cedex

tél. : 02 32 88 81 01

fax : 02 35 15 16 23

343 Toulouse

Pr. Jean-Pierre Vinel

Pr. Laurent Alric

Fédération Digestive

Hôpital Purpan

Place du Docteur Baylac

31059 Toulouse cedex

tél. : 05 61 77 77 44

tél. : 05 61 77 95 50

361 Tours Pr. Etienne Metman

Dr. Yannick Bacq


Hôpital Trousseau

Chambray-lès-Tours

37044 Tours cedex 1

tél. : 02 47 47 59 16

fax : 02 47 47 84 28


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ANNEXE B : NOTE D’INFORMATION DE L’ETUDE PRINCIPALE ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT


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ANNEXE C : NOTE D’INFORMATION DE LA SOUS-ÉTUDE ET FORMULAIRE DE CONSENTEMENT


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ANNEXE D : NOTE D’INFORMATION DE LA DETERMINATION DU GENOTYPAGE DE L’IL-28B ET

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT


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ANNEXE E : DESIGNATION D’UNE PERSONNE DE CONFIANCE


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ANNEXE F : AUTO-QUESTIONNAIRES


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ANNEXE G : ECHELLE ANRS DE COTATION DE LA GRAVITE DES EVENEMENTS INDESIRABLES CHEZ

L’ADULTE


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ANNEXE H : FICHE DE DECLARATION INITIALE D’UN EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE


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ANNEXE I : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE D’UN EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE


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ANNEXE J : FICHE DE DECLARATION INITIALE DE GROSSESSE


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ANNEXE K : FICHE DE DECLARATION COMPLEMENTAIRE DE GROSSESSE


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ANNEXE L : ATTESTATION D’ASSURANCE


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ANNEXE M : AVIS DU CPP


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ANNEXE N : AUTORISATION ANSM


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ANNEXE O : DECLARATION D’HELSINKI

Adoptée par la 18e Assemblée générale de l'AMM, Helsinki, Finlande, Juin 1964 et amendée par les 29e Assemblée générale de l'AMM, Tokyo, Octobre 1975 35e Assemblée générale de l'AMM, Venise, Octobre 1983 41e Assemblée générale de l'AMM, Hong Kong, Septembre 1989 48e Assemblée générale de l'AMM, Somerset West (Afrique du Sud), Octobre 1996 52e Assemblée générale de l'AMM, Edimbourg, Ecosse, Octobre 2000 53e Assemblée générale de l'AMM, Washington, Etats Unis, 2002 (ajout d'une note de clarification pour le paragraphe 29) 55e Assemblée générale de l'AMM, Tokyo, Japon 2004 (ajout d'une note de clarification concernant le paragraphe 30) 59e Assemblée générale de l'AMM, Séoul, Corée, Octobre 2008

A. INTRODUCTION 1. L'Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d'Helsinki

comme un énoncé de principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains, y compris la recherche sur du matériel biologique humain et sur des données identifiables.

2. La Déclaration est conçue comme un tout indissociable. Aucun paragraphe ne peut être appliqué sans tenir compte de tous les autres paragraphes pertinents.

3. Cette Déclaration s'adresse principalement aux médecins. L'AMM invite cependant les autres participants à la recherche médicale impliquant des êtres humains à adopter ces principes.

4. Le devoir du médecin est de promouvoir et de sauvegarder la santé des patients, y compris celles des personnes impliquées dans la recherche médicale. Le médecin consacre son savoir et sa conscience à l'accomplissement de ce devoir.

5. La Déclaration de Genève de l'AMM engage les médecins en ces termes: "La santé de mon patient prévaudra sur toutes les autres considérations" et le Code International d'Ethique Médicale déclare qu'un "médecin doit agir dans le meilleur intérêt du patient lorsqu'il le soigne".

6. Le progrès médical est basé sur la recherche qui, en définitive, doit comprendre des études impliquant des êtres humains. Des possibilités appropriées de participer à la recherche médicale devraient être offertes aux populations qui y sont sous- représentées.

7. Dans la recherche médicale impliquant des êtres humains, le bien-être de chaque personne impliquée dans la recherche doit prévaloir sur tous les autres intérêts.

8. L'objectif premier de la recherche médicale impliquant des êtres humains est de comprendre les causes, le développement et les effets des maladies et d'améliorer les interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques (méthodes, procédures et traitements). Même les meilleures interventions courantes doivent être évaluées en permanence par des recherches portant sur leur sécurité, leur efficacité, leur pertinence, leur accessibilité et leur qualité.

9. Dans la pratique médicale et la recherche médicale, la plupart des interventions comprennent des risques et des inconvénients.

10. La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui promeuvent le respect de tous les êtres humains et qui protègent leur santé et leurs droits. Certaines populations faisant l'objet de recherches sont particulièrement vulnérables et ont besoin d'une protection spéciale. Celles-ci incluent les personnes qui, d'elles-mêmes, ne sont pas en mesure de donner ou de refuser leur consentement et celles qui peuvent être vulnérables à la coercition ou à des influences indues.

11. Dans la recherche médicale impliquant des êtres humains, les médecins devraient tenir compte des normes et standards éthiques, légaux et réglementaires applicables dans leur propre pays ainsi que des normes et standards internationaux. Les protections garanties par la présente Déclaration


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aux personnes impliquées dans la recherche ne peuvent être restreintes ou exclues par aucune disposition éthique, légale ou réglementaire, nationale ou internationale.

B. PRINCIPES APPLICABLES A TOUS LES TYPES DE RECHERCHE MEDICALE

11. Il est du devoir des médecins participant à la recherche médicale de protéger la vie, la santé, la dignité, l'intégrité, le droit à l'auto-détermination, la vie privée et la confidentialité des informations des personnes impliquées dans la recherche.

12. La recherche médicale impliquant des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques généralement acceptés, se baser sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique, sur d'autres sources pertinentes d'informations et sur des expériences appropriées en laboratoire et, le cas échéant, sur les animaux. Le bien être des animaux utilisés dans la recherche doit être respecté.

13. Une prudence particulière s'impose dans la conduite de recherches susceptibles de nuire à l'environnement.

14. La conception et la conduite de toutes les études impliquant des êtres humains doivent être clairement décrites dans un protocole de recherche. Ce protocole devrait contenir une déclaration sur les enjeux éthiques en question et indiquer comment les principes de la présente Déclaration ont été pris en considération. Le protocole devrait inclure des informations concernant le financement, les promoteurs, les affiliations institutionnelles, d'autres conflits d'intérêts potentiels, les incitations pour les personnes impliquées dans la recherche et les mesures prévues pour soigner et/ou dédommager celles ayant subis un préjudice en raison de leur participation à l'étude. Le protocole devrait mentionner les dispositions prévues après l'étude afin d'offrir aux personnes impliquées un accès aux interventions identifiées comme bénéfiques dans le cadre de l'étude ou à d'autres soins ou bénéfices appropriés.

15. Le protocole de recherche doit être soumis à un comité d'éthique de la recherche pour évaluation, commentaires, conseils et approbation avant que l'étude ne commence. Ce comité doit être indépendant du chercheur, du promoteur et de toute autre influence indue. Il doit prendre en considération les lois et réglementations du ou des pays où se déroule la recherche, ainsi que les normes et standards internationaux, mais ceux-ci ne doivent pas permettre de restreindre ou exclure l'une des protections garanties par la présente Déclaration aux personnes impliquées dans la recherche. Le comité doit avoir un droit de suivi sur les études en cours. Le chercheur doit fournir au comité des informations sur le suivi, notamment concernant tout évènement indésirable grave. Aucune modification ne peut être apportée au protocole sans évaluation et approbation par le comité.

16. La recherche médicale impliquant des êtres humains doit être conduite uniquement par des personnes scientifiquement qualifiées et expérimentées. La recherche impliquant des patients ou des volontaires en bonne santé nécessite la supervision d'un médecin ou d'un autre professionnel de santé qualifié et compétent. La responsabilité de protéger les personnes impliquées dans la recherche doit toujours incomber à un médecin ou à un autre professionnel de santé et jamais aux personnes impliquées dans la recherche même si celles-ci ont donné leur consentement.

17. La recherche médicale impliquant une population ou une communauté défavorisée ou vulnérable se justifie uniquement si la recherche répond aux besoins et priorités sanitaires de cette population ou communauté et si, selon toute vraisemblance, les résultats de la recherche seront bénéfiques à cette population ou communauté.


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18. Toute recherche médicale impliquant des êtres humains doit préalablement faire l'objet d'une évaluation soigneuse des risques et des inconvénients prévisibles pour les personnes et les communautés impliquées dans la recherche, par rapport aux bénéfices prévisibles pour elles et les autres personnes ou communautés affectées par la pathologie étudiée.

19. Tout essai clinique doit être enregistré dans une banque de données accessible au public avant que ne soit recruté la première personne impliquée dans la recherche.

20. Les médecins ne sont pas autorisés à participer à une recherche impliquant des êtres humains sans avoir la certitude que les risques inhérents ont été correctement évalués et pourront être gérés de manière satisfaisante. Les médecins doivent cesser immédiatement une étude dès que les risques s'avèrent dépasser les bénéfices potentiels ou dès l'instant où des résultats positifs et bénéfiques ont été démontrés.

21. Une recherche médicale impliquant des êtres humains ne peut être conduite que si l'importance de l'objectif dépasse les risques et inconvénients inhérents pour les personnes impliquées dans la recherche.

22. La participation de personnes capables à une recherche médicale doit être un acte volontaire. Bien qu'il puisse être opportun de consulter les membres de la famille ou les responsables de la communauté, aucune personne capable ne peut être impliquée dans une étude sans qu'elle ait donné librement son consentement.

23. Toutes les précautions doivent être prises pour protéger la vie privée et la confidentialité des informations personnelles concernant les personnes impliquées dans la recherche, et pour minimiser l'impact de l'étude sur leur intégrité physique, mentale et sociale.

24. Dans la recherche médicale impliquant des personnes capables, toute personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche doit être correctement informé des objectifs, des méthodes, des sources de financement, de tout éventuel conflit d'intérêts, des affiliations institutionnelles du chercheur, des bénéfices escomptés et des risques potentiels de l'étude, des désagréments qu'elle peut engendrer et de tout autre aspect pertinent de l'étude. La personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche doit être informé de son droit de refuser de participer à l'étude ou de s'en retirer à tout moment sans mesure de rétorsion. Une attention particulière devrait être accordée aux besoins d'informations spécifiques de chaque personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche ainsi qu'aux méthodes adoptées pour fournir les informations. Lorsque le médecin ou une autre personne qualifiée en la matière a la certitude que la personne concernée a compris les informations, il doit alors solliciter son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Si le consentement ne peut pas être donné par écrit, le consentement non écrit doit être formellement documenté en présence d'un témoin.

25. Pour la recherche médicale utilisant des tissus ou des données d'origine humaine, les médecins doivent normalement solliciter le consentement pour le prélèvement, l'analyse, le stockage et/ou la réutilisation. Il peut se présenter des situations où il est impraticable, voire impossible d'obtenir le consentement ou que cela mettrait en péril la validité de la recherche. Dans de telles situations, la recherche peut être entreprise uniquement après évaluation et approbation d'un comité d'éthique de la recherche.

26. Lorsqu'il sollicite le consentement éclairé d'une personne pour sa participation à une recherche, le médecin devrait être particulièrement attentif lorsque cette dernière est dans une relation de dépendance avec lui ou pourrait donner son consentement sous la contrainte. Dans ce cas, le consentement éclairé devrait être sollicité par une personne qualifiée en la matière et complètement indépendante de cette relation.

27. Lorsque la recherche implique des personnes incapables, le médecin doit solliciter le consentement éclairé de leur représentant légal. Les personnes


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incapables ne doivent pas être inclues dans une étude qui n'a aucune chance de leur être bénéfique sauf si cette étude vise à améliorer la santé de la population qu'elles représentent, qu'elle ne peut pas être réalisée avec des personnes capables et qu'elle ne comporte que des risques et des inconvénients minimes.

28. Lorsqu'une personne considérée comme incapable est en mesure de donner son assentiment concernant sa participation à la recherche, le médecin doit solliciter cet assentiment en complément du consentement de son représentant légal. Le refus de la personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche devrait être respecté.

29. La recherche impliquant des personnes physiquement ou mentalement incapables de donner leur consentement, par exemple des patients inconscients, peut être menée uniquement si l'état physique ou mental empêchant de donner un consentement éclairé est une caractéristique nécessaire de la population sur laquelle porte cette recherche. Dans de telles circonstances, le médecin devrait solliciter le consentement éclairé du représentant légal. En l'absence d'un représentant légal et si la recherche ne peut pas être retardée, l'étude peut être lancée sans le consentement éclairé. Dans ce cas, le protocole de recherche doit mentionner les raisons spécifiques d'impliquer des personnes dont l'état les rend incapables de donner leur consentement éclairé et l'étude doit être approuvée par un comité d'éthique de la recherche. Le consentement pour maintenir la personne concernée dans la recherche devrait, dès que possible, être obtenu de la personne elle-même ou de son représentant légal.

30. Les auteurs, rédacteurs et éditeurs ont tous des obligations éthiques concernant la publication des résultats de recherche. Les auteurs ont le devoir de mettre à la disposition du public les résultats de leurs recherches sur les êtres humains. Ils ont la responsabilité de fournir des rapports complets et précis. Ils devraient se conformer aux directives acceptées en matière d'éthique pour la rédaction de rapports. Les résultats aussi bien négatifs et non concluants que positifs devraient être publiés ou rendus publics par un autre moyen. La publication devrait mentionner les sources de financement, les affiliations institutionnelles et les conflits d'intérêts. Les rapports de recherche non-conformes aux principes de la présente Déclaration ne devraient pas être acceptés pour publication.

C. PRINCIPES ADDITIONNELS POUR LA RECHERCHE MEDICALE ASSOCIEE A DES SOINS MEDICAUX

31. Le médecin peut associer la recherche médicale à des soins médicaux uniquement dans la mesure où la recherche se justifie par sa valeur potentielle en matière de prévention, de diagnostic ou de traitement et si le médecin a de bonnes raisons de penser que la participation à l'étude ne portera pas atteinte à la santé des patients concernés.

32. Les bénéfices, les risques, les inconvénients, ainsi que l'efficacité d'une nouvelle intervention doivent être testés et comparés à ceux de la meilleure intervention courante avérée, sauf dans les circonstances suivantes :

L'utilisation de placebo, ou le fait de ne pas administrer de traitement, est acceptable lorsqu'il n'existe pas d'intervention courante avérée; ou

l'utilisation d'un placebo afin de déterminer l'efficacité ou la sécurité d'une intervention est nécessaire pour des raisons de méthodologie incontournables et scientifiquement fondées, et les patients recevant le placebo ou aucun traitement ne courent aucun risque de préjudices graves ou irréversibles. Le plus grand soin doit être apporté afin d'éviter tout abus de cette option.

A la fin de l'étude, les patients impliqués ont le droit d'être informés des conclusions de l'étude et de profiter de tout bénéfice en résultant, par exemple, d'un accès aux interventions


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identifiées comme bénéfiques dans le cadre de l'étude ou à d'autres soins ou bénéfices appropriés. Le médecin doit fournir des informations complètes au patient sur la nature des soins liés à la recherche. Le refus d'un patient de participer à une étude ou sa décision de s'en retirer ne doit jamais interférer avec la relation patient-médecin. Dans le cadre du traitement d'un patient, faute d'interventions avérées ou faute d'efficacité de ces interventions, le médecin, après avoir sollicité les conseils d'experts et avec le consentement éclairé du patient ou de son représentant légal, peut recourir à une intervention non avérée si, selon son appréciation professionnelle, elle offre une chance de sauver la vie, rétablir la santé ou alléger les souffrances du patient. Dans toute la mesure du possible, cette intervention devrait faire l'objet d'une recherche pour en évaluer la sécurité et l'efficacité. Dans tous les cas, les nouvelles informations devraient être enregistrées et, le cas échéant, rendues publiques.

Documents

ANRS HB06 PEGAN - sorbonne-universite · 1 sur 128 PROTOCOLE D ... Dr. Alpha DIALLO Tél. : 01 53 94 60 35 [email protected] Investigateur coordonnateur Dr. Marc BOURLIERE