La coinfection VIH et virus de l'hépatite C :

une épidémie en évolution

Marina B. Klein, M.D., M. Sc., FRCP(C) Division des maladies infectieuses et Service des maladies

virales chroniquesCentre universitaire de santé McGill

Le génotype du VHC Génotypes 1 à 6

62 % de génotype 1 au Canada 1, 3 surtout chez les UDI Les génotypes 2a et 5 sont plus

fréquents chez les patients exposés à de multiples injections, à une opération ou à des transfusions dans le passé

Type 4 surtout chez les immigrants africains

L'existence de plusieurs génotypes au Canada, en dépit de la faible prévalence du VHC, reflète la diversité de la population et l'immigration active

Le plus important prédicteur de la réponse au traitement par l'interféron (IFN)

Ne permet pas de prédire l'étendue des lésions hépatiques

162%

214%

314%

44%

55%

62%

Andonov, Chaudhary. J Clin Microbiol, 1994.

L'hépatite C : une épidémie mondiale

Estimation ~ 170 millions ( 3,1 %) de personnes atteintes dans le monde entier (2003)

1, 2, 3 11, 3

1,3

1

dans le monde entier : 6

3

4

44

4,5

Asie : 63

Europe8,9 millions

(1,03 %)

Amériques13,1 millions

(1,7 %)

Afrique31,9 millions

(5,3 %)

Asie du Sud-Est32,3 millions

(2,15 %)

Pacifique occidental

62,2 millions(3,9 %)

Méditerranée orientale

21,3 millions(4,6 %)

Génotype le plus courant

Organisation mondiale de la Santé. L'hépatite C : prévalence mondiale : mise à jour. 2003. Farci et al. Semin Liver Dis. 2000; Wasley et al. Semin Liver Dis. 2000

Remis au nom de l'Agence de santé publique du Canada. Modélisation de l'incidence et de la prévalence de l'hépatite C et ses séquelles au Canada, 2007. Données non publiées, 2009.

Canada242 000(0,7 %)

Le VHC : un problème de santé publique mondial

VIHVHB + VHCRougeole

VSR, rotavirusGrippe

Dengue

VPH

Virus du Nil occidentalSRAS

Virus d'EbolaPolio

Hantavirus

7

6

5

4

3

2

1

Tau

x d

e m

ort

alité

mon

dia

l Log

10

TabagismeMalaria

Accidents de la routeTuberculose non-associée au VIH

Infections nosocomialesSuicide

ESB humaine

Taux mondial de mortalitéCausées par les virus Autres causes

Adapté avec la permission de Macmillan Publishers Ltée : Nature Medicine. Weiss RA et al, droits d'auteur 2004.

Les taux de morbidité et de mortalité pour les 20 pathogènes les plus

prévalents en Ontario, classés selon le fardeau de la maladie

OnBOIDS, décembre 2010

Virus de l'hépatite CStreptococcus pneumoniaeVirus du papillome humain

Virus de l'hépatite BEscherichia coli

VIH / SIDAStaphylocoque doré

GrippeClostridium difficile

RhinovirusVirus respiratoire syncytial

Virus parainfluenzaStreptocoque du groupe BStreptocoque du groupe A

Haemophilus influenzaTuberculose

LégionelleChlamydiaAdénovirusGonorrhée

Années de vie perdues (AVP)

Équivalents-années perdus en

raison de capacités réduites (ÉAPCR)

0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000Espérance de vie ajustée en fonction de l'état de santé (EVAS)

Estimation du nombre de personnes coinfectées (à

travers le monde)

Canada : 30 % de coinfections chez les

personnes VIH+ (est. 12 à 15 000)

La prévalence du VHC chez les personnes séropositives au

VIH

Series10

10

20

30

40

50

60

70

80

90

8

41

56 60

80

Clinique

urbaine

Hémophiles*HARSAH Prisons UDI

Remis. Rapport de Santé Canada, 2001.

UDI et VIH

Agence de la santé publique du Canada, 2010

Infection au VIH : les récentes tendances

Le diagnostic de l'infection au VIH au Canada, en 1998 et en 2008Source : © Statistiques Canada et ASPC / Bureau de la pratique en santé publique, juillet 2010

Taux (par 100 00 habitants) de diagnostics d'infections au VIH au Canada, en 1998 et en 2008

(les deux sexes, âges >= 15)

Saskatchewan :une épidémie émergente

Cas d'infection au VIH en fonction de l'origine ethnique autodéclarée en Saskatchewan, de 2000 à 2009

Ministère de la Santé. Bureau de santé publique, 2010

Signalement de cas d’infections aiguës au VHC chez les hommes VIH positifs ayant des relations sexuelles avec des hommes et la prévalence de la coinfection chronique au

VHC/VIH. .

Vogel et Rockstroh.J Antimicrob Chemother, 2010

UDI à 73 %

Transmission sexuelle à 18 % dont 92 % étaient VIH+.

L'infection aiguë au VHC : l'importance des réseaux de

transmission

Matthews. Clin Inf Dis, 2011

Augmentation du risque de cirrhose et de MHT chez les

patients coinfectés par le VIH et le VHC

RR de maladie hépatique terminale : 2.92 (IC de 95 % : 1.70 -5.01).

Graham et al. Clin Infect Dis, 2001

Risque relatif (IC de 95 %)

0.76 1.0 2.07 10.83

0.61 1.0 6.14 10 175.32

Makis

Soto

Combiné

Benhamou

Pol

Eyster

Telfer

Makris

A

Lesens

Combiné

B

Prédiction de la prévalence future du VHC aux États-Unis

Armstrong et al. Hepatology, 2000

La p

révale

nce d

e

l'in

fecti

on

au

VH

C 4,0%

2,0%

3,0%

1,0%

0,0%

Année

1960 1970* 1980 1990 2000 2010 2020 2030

Infections totales

CHCCirrhos

e

Résultats projetés en lien avec la maladie hépatique :

Population 242 521

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

19671972 19771982 19871992 199720022007 2012201720222027

Cirrhose

Décès

CHC

DécompensationCas

Remis. Agence de la santé publique du Canada ,2007

Contexte de l'étude : La cohorte canadienne de personnes

coinfectées Cohorte prospective multicentrique chez les personnes infectées au VIH présentant une infection chronique au VHC ou des preuves d'une exposition au VHC Entre 2003 et la fin de l'année 2012, 1020 personnes avaient été recrutées dans les 16 sites

Les visites de suivi ont lieu tous les 6 mois

Les participants remplissent un questionnaire et fournissent un échantillon de sang aux fins d'analyses de laboratoire

Mortalité dans le cadre de l'étude de cohorte canadienne sur les personnes coinfectées

RSM : 17,08 (IC de 95 %; 12,83 - 21,34 )

Cause du décès

N %

MHT 18 29

SURDOSE 15 24

CANCER 6 10

SIDA 3 5

AUTRES (infections / traumatismes)

9 15

INCONNUE 11 18

 Total 62 100

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

0

2

4

6

8

10

12

14

Taux de mortalité total

Total Population

Total CCC

Groupes d'âge

Décès /

100 a

nnées-p

ers

onnes

Klein. HIV Medicine, 2012

Comment réduire le fardeau du VHC chez les personnes

infectées par le VIH? Analyses sanguines On estime, qu’aux États-Unis, seulement 30 % des personnes présentant

une infection chronique au VHC sont au courant de leur infection; Chez les personnes infectées au VIH, ce pourcentage est probablement

bien inférieur puisqu'un dépistage de routine est recommandé pour le VHC

Réduction des préjudices, counseling et services

Injections sécuritaires et pratiques de contrôle des infections

Besoin d'améliorer les connaissances générales des médecins et des patient. Les demandes de consultation pour les soins et services aux personnes atteintes du VHC ne sont souvent pas une priorité

Traitement Des preuves claires qu'un traitement réussi contre le VHC mène à une

diminution du fardeau de la maladie (ex. : diminution des taux de cirrhose, de MHT et de CHC)

? Le traitement en prévention

Taux élevés chez les populations incarcérées

Parmi les personnes jamais testées pour le VHC, 31% se sont avérées positives

Ce taux autodéclaré d'infection au VHC est environ 39 fois supérieur au taux de 0,7 % de la population canadienne

Les femmes autochtones ont affiché le taux le plus élevé : 49 % ; plus de 50 % supérieur aux taux obtenus chez les femmes non-autochtones (30 %) et chez tous les hommes (30,8 %).

Services correctionnels, 2010

Homm

es

Fem

mes

Homm

es

Fem

mes

0

10

20

30

40

50

60

Total

Non-Au-tochtone

Autochtone

VIH VHC

% de patients n'ayant jamais su qu'ils étaient atteints du VIH ou du VHC

Une minorité de patients coinfectés débutent le

traitementÉtats-Unis : De façon générale, seulement 20 % d'entre eux débutent le traitement dans la cohorte HOPS

Au Canada : 1,1 % (15 sur 1360) ont débuté un traitement

contre le VHC, de janvier 2000 à décembre 2004, dans une cohorte du centre-ville de la C.-B. (Grebely, J Viral Hepatitis,2009)

La cohorte canadienne de personnes coinfectées : 16 % traités au départ et 13 % ont débuté un suivi (total : 29 % en 2010)

Épidémiologie du VIH et du VHC : Résumé

La coinfection survient dans le monde entier Au Canada, le VHC est fortement associé à

l'UDI et au système correctionnel, en particulier chez les autochtones

Un risque nouvellement identifié chez les HARSAH à haut risque, particulièrement ceux qui sont VIH+

Une épidémie imminente de MHT et des décès reliés au foie

Réduire le fardeau de la morbidité et de la mortalité associée au VHC exigera une amélioration du dépistage, des demandes de consultation pour une évaluation et de l'instauration du traitement

Le traitement de l'infection par le VIH

chez les patients coinfectés par le VIH et

le VHC

Mark Hull, M.D., M. Sc. santé, FRCPC

Division du SIDAUniversité de la Colombie-

Britannique

Objectifs

Examiner les effets du traitement antirétroviral (TARV) sur l'évolution naturelle du VHC

Les avenues thérapeutiques en rapport avec le TARV chez les patients coinfectés : Le risque d'hépatotoxicité Amélioration de la fibrose hépatique Les interactions médicamenteuses avec le

traitement contre le VHC

Introduction

La coinfection avec le VIH affecte négativement l'évolution de l'infection par le VHC : Diminution des taux de guérison spontanée

chez les personnes atteintes d'une infection préexistante par le VIH1

~ 10 % guériront d'une infection aiguë

Des charges virales supérieures de VHC, quel que soit le génotype Ont des conséquences sur la réponse au

traitement par l'interféron pégylé et la ribavirine en combinaison

Thomas et al. JAMA, 2000Sherman et al. J Clin Microbiol, 1993

Introduction

La coinfection avec le VIH affecte négativement l'évolution de l'infection par le VHC :

Évolution plus rapide vers une cirrhose chez les personnes présentant une infection non traitée par le VIH

Intervalle moyen estimé d'apparition de la cirrhose aussi court que 6,9 ans contre 23,2 ans1

Cela se traduit par un plus grand risque de complications

Une méta-analyse de 8 études a démontré que la coinfection comportait un risque accru de 6,14 en présence d'une maladie hépatique décompensée2

Soto et al . J Hepatol, 1997Graham et al. CID, 2001

Introduction

Le traitement de l'infection par le VIH nécessite la prise en compte des éléments suivants :

1. Les effets du traitement antirétroviral (TARV) sur l'évolution de la maladie du VHC Un début précoce du TARV peut être nécessaire

2. L'optimisation du choix du TARV Le risque d'hépatotoxicité Les effets potentiels sur la progression de la fibrose Les interactions médicamenteuses avec les

substances thérapeutiques utilisées contre le VHC

Les effets du TARV sur l'évolution de l'infection par le

VHC

Le contrôle de la virémie du VIH peut mener à un ralentissement des taux de progression de la fibrose

Les personnes coinfectées subissant une biopsie hépatique avec une charge virale du VIH (CVV) > 400 copies / ml présentaient des taux d'évolution plus rapides de la fibrose que ceux avec une CVV < 400 copies / ml 1

La durée de la suppression de la CVV découlant du TARV associée à une diminution de la fibrose hépatique2 Brau et al. J Hepatol, 2006

Tural et al. J Viral Hepatitis, 2003

Le TARVc diminue la mortalité en présence d'une atteinte hépatique associée au VHC

Bonn cohort (1990 à 2002)1

285 patients présentant une coinfection par le VIH et le VHC

93 ont reçu un TARVc (HAART), 55 deux nucléosides (TARVc) et 137 aucun antirétroviral

Taux de mortalité liée au foie par 100 années-personne

TARVc : 0,45

Double thérapie : 0,69

Aucun traitement : 1,70

Qurishi et al. Lancet, 2003

Le TARVc diminue la mortalité associée à une maladie

hépatique Cohorte prospective de

472 patients infectés par le VIH 72 VHB+, 256 VHC+

8343 mois--patients de suivi

41% de mortalité globale en raison des décès associés à une maladie hépatique

Utilisation de 0 à 2 antirétroviraux vs le TARVc associée à la mortalité en raison d'une maladie hépatique (risque relatif de 2,9 , IC de 95 %, 1,3 à 6,7)

Analyse multivariée des facteurs associés à la mortalité en raison d'une maladie hépatique : l'effet protecteur du TARVc

Bonacini et al. AIDS, 2004

Lignes directrices IAS-USA 2012

Lignes directrices DHHS US 2012

Lignes directrices de l'Association britannique de lutte contre le VIH 2012

Lignes directrices de la European AIDS Clinical Society de 2012

Coinfection par le VHC

TARVc indépendamment du taux de cellules CD4

TARVc indépendamment du taux de cellules CD4

TARVc si CD4 < 500 cellules / ml

TARVc si CD4 < 500 cellules / ml > 500 – envisager si le traitement contre le VHC n'est pas faisable

Niveau de preuve

BIIa BII IC

L'incidence de la décompensation hépatique en

dépit du TARVc

TARV

Coinfection par le VIH et le VHC

Monoinfection par le VHC

Logarithmique de rang

p < 0,001

* En se basant sur l'analyse de régression des risques concurrents.Lo Re. IAS, 2012. Résumé WEAB0102

L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral

L’initiation du TARVc est associée à une augmentation du risque d'hépatotoxicité chez les personnes coinfectées. L'incidence d'une hépatotoxicité de grade 3

ou 4 a été estimée entre 2 et 18 % dans les études observationnelles1

D'autres facteurs de risque comprennent la consommation d'alcool ou d'autres drogues, un âge plus avancé et, dans certaines études, le génotype 3 du VHC2

Nunez. Hepatology, 2010Nunez et al. JAIDS, 2002

Les mécanismes de toxicité hépatique

Figure tirée de Nunez. Hepatology ,2006

L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral

La plupart des rapports d'hépatotoxicité proviennent du début de l'ère du TARVc (1996 à 2002)

L'utilisation précoce des inhibiteurs de la protéase est associée au risque d'hépatotoxicité

Notamment, une dose élevée de ritonavir1,2

Névirapine > éfavirenz 3,4

Sulkowski et al. JAMA, 2000Aceti et al. JAIDS, 2002

Sulkowski et al. Hepatologym, 2002Martin-Carbonero et al. HIV Clin Trials, 2003

L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral

Un traitement réussi contre le VHC associé à une diminution du risque d'hépatotoxicité subséquente du TARVc

Cohorte de 132 personnes coinfectées

33 % ont atteint la RVS

Plus faible incidence annuelle d'hépatotoxicité chez celles présentant une RVS (3,1 % contre 12,9 %).

Labarga et al. JID, 2007

Les traitements antirétroviraux actuels chez

les patients coinfectés

Les traitements actuels de première et de deuxième intention semblent bien tolérés par les patients coinfectés par le VHC Atazanavir et ritonavir1

Raltégravir2

Rilpivirine 3

Étravirine4

Darunavir et ritonavir 5Absalon et al. J Int SIDA Soc, 2008

Rockstroh et al. ICAAC 2012, résumé 1297Nelson M. et al. JAC, 2012Clotet B. et al. JAC, 2010

Rachlis et al. HIV Clin Trials, 2007

Traitement TARVc et contre le VHC

DDI : augmentation du risque de toxicité mitochondriale augmentation du risque de décompensation

hépatique en présence d'une cirrhose

D4T : augmentation du risque de toxicité mitochondriale et

d'acidose lactique lors du traitement de ribavirine

AZT : augmentation du risque d'anémie Besoin d'une diminution concomitante de la dose de

ribavirine Diminution de la RVS

Alvarez et al. J Viral Hepatitis,2006Fleischer et al. Clin infecter Dis, 2004

Bani-Sadr et al. J Infect Dis, 2008

Traitement TARVc et contre le VHC

Abacavir : ? interaction avec la ribavirine en présence d'une RVS plus faible du VHC Analyse rétrospective de l'essai clinique

RIBAVIC : RR 4,92 (IC de 95 %, 1,50 à 16,06)1 pour une RVP plus faible

Pas observé dans les analyses de la RVS dans une cohorte dont la posologie du traitement était basée sur le poids2

Bani-Sadr et al. JAIDS, 2007Laufer et al. Antiviral therapy, 2008

Les interactions entre le TARVc et les IP du VHC

ARV Télaprévir Bocéprévir

Raltégravir ↔ ↔

Éfavirenz ↓ ASC de télaprévirBesoin d'une dose de 1125 mg q8h

↓ 20 % ASC du BOC / Cmin

Atazanavir / r ↓ 20 % ASC du TPV↑ 17 % ASC de l'ATV

↑ 35 % ASC de l'ATV

Lopinavir / r ↓ 54% ASC du TPV ↓ 45% ASC du BOC↓34 % ASC du LPV

Darunavir / r ↓ 35% ASC du TPV↓ 40% ASC du DRV

↓ 32% ASC du BOC↓ 44% ASC du DRV

De nouveaux facteurs à prendre en considération dans le choix du TARVc

en présence d'une coinfection

Ralentissement potentiel de l'évolution de la fibrose en changeant le traitement par les IP pour du raltégravir Essai clinique en cours

Identifiant sur le site ClinicalTrials.gov : NCT01231685

Le maraviroc peut moduler les voies de chimiokines associées à la fibrose Des études préliminaires sont en cours1,2

Macias et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012

Nasta et al. IAS, 2010. Résumé WEAB0105

Conclusions Une infection par le VIH non traitée est

associée à une évolution rapide de la fibrose hépatique et du risque de cirrhose.

Débuter le TARVc peut permettre de ralentir la progression de la maladie hépatique Mais une augmentation du risque de maladie

hépatique demeure supérieur à celui des patients atteints d'une monoinfection

Les lignes directrices actuelles soutiennent le début précoce du TARVc chez les patients atteints d'une coinfection par le VHC et le VIH Chez ceux dont le taux de CD4 > 500, une

grande considération devrait être accordée au traitement du VHC avant de débuter le TARVc

Conclusions

L'utilisation du TARVc peut augmenter le risque d'hépatotoxicité Un traitement réussi contre le VHC réduit ce

risque

Le choix du schéma posologique TARVc devrait tenir compte des futurs traitements contre le VHC et du risque d'interactions médicamenteuses

Prise en charge des patients coinfectés par

le VHC

Marie-Louise Vachon, M.D., M. Sc.Division des maladies infectieusesCentre hospitalier universitaire de

Québec

Prise en charge des patients

coinfectés par le VHC et le VIH

Prévention et counseling

Analyses de base en laboratoire

Tous les patients devrait être considérés pour recevoir un traitement contre le VHC

Recommandations concernant le traitement de l'infection par le VHC de génotype 1

Surveillance pendant le traitement

Traitement des effets secondaires

Problèmes associés à la résistance au médicament

Prévention et counseling : Ce que les patients

devraient savoir Évitez de boire de l'alcool

Maintenir une alimentation et un poids sains

Utiliser des précautions pour empêcher la transmission du VHC (et du VIH) à d'autres personnes et la réinfection

Faites-vous vacciner contre le virus de l'hépatite A (VHA) et le virus de l'hépatite B (VHB) si vous êtes à risque de le contracter

Fournissez à votre médecin la liste complète des médicaments, des vitamines, des suppléments et des produits à base de plantes que vous prenez actuellement

Analyses de base en laboratoire

Tests virologiques pour confirmer et déterminer le type d'infection au VHC Anti-VHC Charge virale du VHC Génotype du VHC

Analyses sanguines de base FSC et différentiel Numération des CD4 / CD8 Enzymes et tests de fonction

hépatiques (ALT, AST, ALP, GGT, bilirubine directe et totale, albumine, INR)

Glucose et insuline, créatinine

AFP

Imagerie du foie Échographie abdominale

Évaluation de la fibrose hépatique FibroScan Panneau de biomarqueurs Biopsie hépatique

Autre Évaluer l'immunité contre

le VHB et le VHA Tests pour exclure

d'autres maladies hépatiques

Tests pour diagnostiquer les manifestations extrahépatiques du VHC

IL28B

Le FibroScan® et les biomarqueurs sériques dans l'évaluation de la fibrose

FibroScan® (élastographie transitoire) Approuvé par Santé

Canada Non-effractif Rapide Peut être effectué lors de

la première visite du patient

Haute sensibilité pour exclure la cirrhose

Validé auprès des patients coinfectés par le VIH et le VHC

Biomarqueurs sériques APRI FIB-4 Indice de Forns autres

Une biopsie hépatique est utile lorsqu'il y a des résultats divergents ou indéterminés avec les techniques non effractives et pour diagnostiquer les autres causes de maladies hépatiques.

Tous les patients atteints d'une coinfection par le VHC et le VIH

devraient pouvoir être évalués en vue d’un traitement contre le VHC

L'IP du VHC, en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV, a été approuvé pour le traitement de la monoinfection par le VHC de génotype 1

L’innocuité et l’efficacité, chez les patients infectés par le VIH, sont en grande partie non démontrées et une approbation réglementaire est en cours, mais les données préliminaires sont encourageantes La décision d'utiliser ou de mettre en suspend les IP du

VHC chez les personnes coinfectées par le VHC et le VIH dépend de multiples considérations

Les contre-indications au traitement combiné PEG-IFN et RBV s'appliquent avec l'utilisation des IP du VHC

Considérations préalables à la décision d'utiliser ou de

mettre en suspend le traitement contre le VHC L'éradication du VHC est associée à une diminution de la morbidité et de la

mortalité La fibrose hépatique évolue plus rapidement chez les patients coinfectés par

le VIH et le VHC La priorité est donnée aux patients ayant une fibrose avancée ou une cirrhose

Des taux de succès plus élevés sont obtenus chez les patients ayant des prédicteurs positifs de RVS Envisager le traitement chez les patients présentant un génotype CC du gène

IL28B, une faible charge virale (< 400 000 UI / ml), naïfs ou anciens rechuteurs, même en l'absence ou en présence d'un faible stade de fibrose

Motivation du patient Maintenant peut-être le bon moment pour recevoir un traitement selon

certains patients (ex. : une jeune femme avec légère fibrose qui souhaite devenir enceinte dans l'avenir)

Un VIH bien contrôlé est souhaitable avant de débuter le traitement contre le VHC Les patients chez qui le VIH est bien contrôlé répondent mieux au traitement

contre le VHC et un nombre supérieur de CD4 favorise la prise en charge pendant le traitement du VHC. Chez les patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules / mm3), si possible, l'ART devrait être débutée et le traitement contre le VHC retardé jusqu'à ce que la charge virale du VIH soit indétectable et le nombre de CD4 ait augmenté

Les interactions médicamenteuses entre les IP du VHC et le TARV devraient être évaluées : dans l'ensemble, peu de données sont disponibles

La transplantation hépatique n'est pas largement disponible et pas très efficace chez les personnes coinfectées par le VIH

Il y a un mauvais profil d'effets secondaires associés aux IP du VHC et les nouveaux médicaments anti-VHC sont en cours de développement.

Les options de traitement du VHC de génotype 1 chez les patients

coinfectés par le VIH : Lignes directrices du DHHSRecommandations sur l'utilisation du bocéprévir ou du

télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC de génotype 1

Lignes directrices du DHHS, 2012.

*Ces recommandations peuvent être modifiées lorsque de nouvelles interactions médicamenteuses et de nouvelles informations provenant des essais cliniques seront disponibles.

Groupe de patients

Recommandation*

Patients qui ne prennent pas de TAR

Utilisez soit le bocéprévir ou le télaprévir

Patients recevant le RAL + 2 INTI

Utilisez soit le bocéprévir ou le télaprévir

Patients recevant l'ATV/r + 2 INTI

Utilisez le télaprévir à la dose standard.Ne pas utiliser le bocéprévir.

Patients recevant l'EFV + 2 INTI

Utilisez le télaprévir à une dose augmentée de 1125 mg toutes les 7 à 9 heures.Ne pas utiliser le bocéprévir.

Algorithme de traitement proposé : le télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHCJusqu'à ce que davantage de données soient disponibles, un

traitement d'une durée de 48 semaines est recommandé pour tous les patients infectés par le VIH, en appliquant la règle de futilité à

la 4e, la 12e et la 24e semaine, sans TGR.

PEG-IFN : PEG-interféron; RBV : ribavirine; TGR : traitement guidé par la réponse

* Cesser le traitement à ces moments spécifiques en raison de la futilité chez les patients présentant une charge virale de VHC > 1000 UI / ml à la 4e ou la 12e semaine ou une charge virale du VHC détectable à la 24e semaine.

Fin de traiteme

nt

Charge virale du VHC

indétectable

PEG-IFN / RBV

Semaine

4* 24e semaine*

48e semaine

12*

PEG-IFN / RBVTélaprévir +

PEG-IFN / RBV

8*0

Ajouter le bocéprévir à la fin de la 4e

semaine

Algorithme de traitement proposé : le bocéprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC

Jusqu'à ce que plus de données soient disponibles, un traitement d'une durée de 48 semaines est recommandé pour tous les patients infectés par le VIH, en appliquant la règle de futilité à la 12e et à la 24e semaine, sans TGR.

PEG-IFN : PEG-interféron; RBV : ribavirine; TGR : traitement guidé par la réponse

* Cesser le traitement à ces moments spécifiques en raison de la futilité chez les patients présentant une charge virale de VHC > 100 UI / ml à la 12e semaine ou une charge virale du VHC détectable à la 24e semaine.

Fin de traitem

ent

Charge virale du

VHC indétectab

lePEG-IFN / RBV

Semaine

24e semaine*

48e semaine

12*

Bocéprévir + PEG-IFN / RBVPEG-IFNRBV

840

Surveillance pendant le traitement contre le VHC

Quoi surveiller Charge virale du VHC,

quantitative

Charge virale du VHC, qualitative

Autres analyses de laboratoire FSC avec différentiel,

enzymes et fonction hépatique, biochimie, TSH, numération des cellules CD4 et charge virale du VIH, et AFP si cirrhotique

Quand surveiller

Le télaprévir : Au départ et à la 4e, la 8e et la 12e semaineLe bocéprévir : Au départ et à la 12e semaine

Le télaprévir : À la 24e et à la 48e semaine Le bocéprévir : À la 24e et à la 48e semaine

FSC chaque semaine pour les 4 premières semaines de prise d'IP, toutes les deux semaines jusqu'à la 12e semaine et tous les mois par la suite. Utilisez votre jugement clinique. Enzymes et fonction hépatiques, numération des CD4, biochimie et TSH mensuellement.

Charge virale du VIH toutes les 4 à 12 semaines, AFP tous les 6 mois si cirrhotique.

Les analyses pendant le traitement du VHC avec le télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le

VHCSem.Tes

t

0 1-3 4 6 8 10 12 16 20 24 28-44

48

ARNquan

t VHC

X X X

ARN qual VHC

X X

FSC X X X X X X X X X X X X

CD4+

X X X X X 36 X

ARN VIH

X X X X 36 X

Foie +

bio

X X X X X X X X X

TSH X X X X X X X X X

AFP X X X

Les analyses pendant le traitement du VHC par le bocéprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le

VHCSem.

Test

0 2 4 5-7 8 10 12 16 20 24 28-44

48

ARNquan

t VHC

X X

ARN qual VHC

X X

FSC X X X X X X X X X X X X

CD4+

X X X X X 36 X

ARN VIH

X X X X 36 X

Foie +

bio

X X X X X X X X X

TSH X X X X X X X X X

AFP X X X

Traitement des effets secondaires

Les événements indésirables les plus fréquents signalés lors des essais cliniques sont : Le télaprévir : Rash, prurit, anémie et inconfort

anorectal Le bocéprévir : Anémie et dysgueusie

Même prise en charge des effets secondaires chez les personnes coinfectées que celles monoinfectées par le VHC L'anémie peut être grave et progresser rapidement La réduction des doses de ribavirine en présence d'une

monoinfection par le VHC n'a pas d'impact sur les taux de RVS

Les inhibiteurs de la protéase et la résistance du VHC

Une charge virale plus élevée du VHC chez des patients coinfectés par le VIH et le VHC suggère un plus grand risque de développer une résistance

L'adhésion des patients à un horaire tous les 7 à 9 heures de bocéprévir et de télaprévir

Le strict respect des règles de futilité

Le bocéprévir et le télaprévir ont le même profil de résistance. Les patients qui ne répondent pas au traitement par les IP du VHC ne devraient pas être de nouveau traités avec le même ou un autre inhibiteur de protéase

Les patients n'ont pas tous besoin d'être traités immédiatement : le traitement peut être reporté chez ceux qui n'ont pas de fibrose, ceux qui ont une fibrose légère ou les patients qui ne sont pas motivés D'autres classes de médicaments anti-VHC qui agiront contre les échecs de

traitement par les IP sont en cours d'évaluation dans des essais cliniques.

Résumé : Prise en charge des patients

coinfectés par le VHC

Des analyses sanguines, une imagerie et une évaluation de la fibrose sont importantes pour caractériser l'infection par le VHC et prévoir le traitement contre le VHC

La combinaison PEG-IFN et RBV présente une faible efficacité, mais la RVS améliore les résultats de façon significative

Les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C en combinaisonavec le PEG-IFN et la RBV augmentent la RVS Essais de phase II et III en cours Interactions médicamenteuses significatives avec les ART

Traitement anti-VHC : Les antiviraux à action

directe chez les personnes coinfectées

Curtis Cooper, M. D., FRCPCFaculté de médecine, Division des

maladies infectieusesUniversité d'Ottawa

Les études clés sur le PEG-interféron et la ribavirine en présence d'une coinfection par le VIH et le VHC

APRICOT (Dietrich et al) 95 centres, 19 pays (Canada, 33

patients) Recherche universitaire

RIBAVIC (Perrone et al) ANRS (groupe d'étude national

français) Recherche communautaire

ACTG 5071 (Chung et al) Groupe coopératif américain 21 sites communautaires

américains

APRICOT (Dietrich)

Critère Principal : perte de la charge virale plasmatique du VHC, 24 semaines après le traitement.

3 MIU 3x / sem. (48 semaines)

Interféron alfa-2a + ribavirine 800 mg / jour N = 285

N = 286

N = 51124 semaines

48 semaines

PEG-IFN alfa-2a + placébo

PEG-IFN alfa-2a + ribavirine 800 mg / jour

180 g 1x / sem. (48 semaines)

Suivi

Critère de résultat

N = 289

Dépistage

180 g 1x / sem. (48 semaines)

IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Pla-

cebo

PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

8%

21%

38%

7%

14%

29%

Réponse virologique* - Fin de traitement vs fin de suivi

(génotype 1)

% d

e r

ép

on

se

*Définie comme une charge virale du VHC < 50 UI / ml

Fin de traitement RVS

IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Pla-

cebo

PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

27%

57%64%

20%

36%

62%

Réponse virologique* - Fin de traitement vs fin de suivi

(génotypes 2 et 3)

% d

e r

ép

on

se

*Définie comme une charge virale du VHC < 50 UI / ml

Fin de traitement RVS

Abandon du traitement

IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + Pla-

cebo

PEG-IFN alfa-2a (40 kDa) + RBV

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

0%

5%3%

14%12% 12%

24%

15%

10%

Résultats de labo anormaux Événement indésirable

% d

e p

ati

en

ts

IFN 3 MIU TIW + RBV 800

PEG 1.5 + RBV 8000%

20%

40%

5%

15%

% R

VS

RIBAVIC : RVS selon l'intention de traiter chez les patients de génotype 1

RIBAVIC : Innocuité

Interruption du traitement :

IFN + RBV PEG + RBV

Interruption 35 % (n = 72)

38 % (n = 77)

ÉIG :

IFN + RBV PEG + RBV

EIG 31 % (n = 64)

31 % (n = 63)

Résultats améliorés avec la posologie plus élevée de ribavirine

PEG-interféron α-2b vs interféron α-2b

EOT SVR EOT SVR0

10

20

30

40

50

60

70

80

n=32 n=32 n=19 n=19n=27 n=27 n=15 n=15

PEG (1,5 µg kg qw) INF (3 MIU tiw)

Tau

x d

e r

ép

on

se (

%)

VHC de génotype 1 ou 4 VHC de génotype 2 ou 3Fin du traitement : p = 0,033RVS : p = 0,007

Fin du traitement : p = 0,914RVS : p = 0,730Laguno et al. AIDS, 2004

+ ribavirine 800 à 1200 mg / j

Région hypervariable

capside

enveloppe

protéine

Protéase / hélicase

ARN polymérase ARN dépendante

c22

5’

noyau

E1 E2 NS2

NS3

33c

NS4

c-100

NS5a / NS5b

3’

Les résultats peuvent-ils être améliorés par l'ajout d'inhibiteurs de

protéases et d'autres antiviraux à action directe?

Bocéprévir et télaprévir

Des inhibiteurs des protéases du VHC approuvés et remboursés pour le traitement de la monoinfection par le VHC de génotype 1, suite à une amélioration substantielle de la RVS chez les sujets naïfs au traitement, ceux ayant fait une rechute, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls.

Utilisé en combinaison avec le PEG-interféron alfa-2 et la ribavirine

Les principales études de phase III sur la monoinfection par le VHC

Bocéprévir SPRINT-2 : patients naïfs

GT1 RESPOND-2 : les patients

GT1 qui ne répondent pas au traitement

Télaprévir ADVANCE : patients naïfs

GT1 ILLUMINATE : traitement

adapté à la réponse chez les patients naïfs GT1

Le bocéprévir et la combinaison PEG-interféron et ribavirine pour le traitement des patients coinfectés par le VHC et le

VIH

Étude à deux branches, à double-insu, du bocéprévir, en essai ouvert avec le PEG2b / RBV Répartition aléatoire 2 : 1 (groupe expérimental : groupe témoin) Posologie de bocéprévir : 800 mg TID

Période préparatoire de 4 semaines avec le PEG2b / RBV pour tous les patients PEG2b 1,5 µg / kg chaque semaine; RBV 600 à 1400 mg /

jour divisée BID Parmi les patients du groupe témoin avec une charge virale de

VHC ≥ SIQ à la 24e semaine, un traitement par le PEG2b / RBV + BOC en essai ouvert a été proposé par l'entremise d'une branche transversale

Semaines 12 24 28 48 72

PEG2b+ RBV

4e semaine

Placébo + PEG2b + RBV44e semaine

Bocéprévir + PEG2b + ribavirine44e semaine

SuiviRVS - 24e sem.

SuiviRVS - 24e sem.

PEG2b+ RBV

4e semaine

Branche 1

Branche 2

Les règles de futilité

CROI, 2012 résumé no Q-175

Données démographiques et caractéristiques de base

PR(N = 34)

B / PR(N = 64)

Âge (en années), moyenne (écart-type) 45 (9.8) 43 (8.3)

Homme, n (%) 22 (65) 46 (72)

Race, n ( %)

BlancsNon-blancs

28 (82)6 (18)

52 (81)12 (19)

Indice de masse corporelle, moyenne (écart-type) 26 (4) 25 (4)

Cirrhose, n (%) 1 (3) 4 (6)

Sous-type de génotype du VHC, n (%)*

1a 1b

22 (65)10 (29)

42 (66)15 (23)

Charge virale du VHC > 800 000 UI / ml, n (%)

30 (88) 56 (88)

Charge virale du VIH < 50 copies / ml, n (%) 33 (97) 62 (97)

Taux de CD4 (cellules / mm 3 ), médiane (étendue) 586 (187-1258) 577 (230-

1539)

*Le sous-type n'a pas été précisé chez 9 patients de génotype 1 CROI, 2012 résumé no Q-175

% d

e c

harg

e v

irale

du

V

HC

in

déte

cta

ble

Réponse virologique au fil du temps

Mise à jour de Sulkowski. Lancet ID. 2013 Jul;13(7):597-605.

Week 4 Week 8 Week 12 Week 24 EOT SVR12 SVR240

20

40

60

80

100

8.814.7

23.5

32.429.4

26.529.4

4.7

42.2

59.4

73.4

65.662.5 62.5

P/R B/P/R

Semaine de traitement

3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 40/64 10/34 40/64

Sem 4 Sem 8 Sem 12 Sem 24 RFT RVS12 RVS24

Les effets indésirables les plus courants comportant une différence ≥

10 % entre les groupesPR

(N = 34)B / PR

(N = 64)

Anémie 26% 41%

Pyrexie 21 % 36%

Asthénie 24% 34%

Diminution de l'appétit 18% 34%

Diarrhée 18% 28%

Dysgueusie 15% 28%

Vomissements 15% 28%

Maladie de type grippal 38% 25%

Neutropénie 6% 19%

CROI, 2012 résumé no Q-175

Résumé d'analyse Les patients coinfectés par le VHC et le VIH et

naïfs au traitement contre le VHC présentaient des taux élevés de réponse du VHC au BOC RVS-24 : 62.5 % des patients sur B / PR

comparativement à 29.4 % des patients sur PR

Les données préliminaires en matière d'innocuité de la branche B / PR, chez les patients coinfectés, ont montré un profil compatible avec celui observé chez les patients atteints d'une monoinfection

Mise à jour de Sulkowski. Lancet ID. 2013 Jul;13(7):597-605.

Partie A : aucun traitement antirétroviral

SuiviPR-48

(groupe témoin)

PR RVS

Pbo + PR

T / PR TVR + PR SuiviRVS

PR

SuiviPR-48

(groupe témoin)

PR RVS

Pbo + PR

T / PRTVR + PR Suivi

RVSPR

Partie B : TARV (EFV / TDF / FTC ou ATV / r + TDF + FTC ou 3TC)

(EFV) = éfavirenz; (TDF) = ténofovir; (FTC) = emtricitabine; (ATV / r) = atazanavir renforcé par le ritonavir; (3TC) = lamivudine; (T) TVR = télaprévir 750 mg q8h ou 1125 mg q8h (avec EFV); Pbo = placébo ; (P) PEG-IFN = interféron pégylé alfa-2a (40 kD) 180 µg / sem.; (R) RBV = ribavirine 800 mg / jour ou basé sur le poids (1000 mg / jour si poids < 75 kg, 1200 mg / jour si poids ≥ 75 kg; France, Allemagne, n = 5 patients) Test de détection du VHC Roche COBAS® TaqMan® v. 2.0, SIQ de 25 IU / ml, LDD < 10 UI / ml

Le télaprévir, en combinaison avec le PEG-interféron alfa-2a et la ribavirine, chez les patients

coinfectés par le VIH et le VHCAnalyse de la RVS-24

240 48 72Semaines 12 36 60

RVS-12

RVS-12

RVS-12

RVS-121 : 1

2 : 1

Mise à jour de CROI, 2012

Données démographiques et caractéristiques de base

Partie A Partie B

Aucun TARV EFV / TDF / FTCATV / r + TDF +

FTC ou 3TC

T / PRN = 7

PRN = 6

T / PRN = 16

PRN = 8

T / PRN = 15

PRN = 8

Sexe, n (%) : Homme 6 (86) 4 (67) 16 (100) 7 (88) 13 (87) 7 (88)

Caucasien †, n (%)Noir / Afro-Américain, n

(%)2 (29)4 (57)

3 (50)3 (50)

12 (75)3 (19)

5 (62)3 (38)

13 (87)2 (13)

7 (88)1 (12)

Orig. ethnique† : Hispanique, n (%) 3 (43) 2 (33) 5 (31) 1 (12) 3 (21) 3 (38)

Âge, années médianes (étendue)

39 (34-50)

48 (42-65)

48 (31-57)

47 (31-53)

52 (36-59)

39 (26-53)

IMC, médiane en kg / m2 (étendue)

29 (22-37)

31 (26-37)

24 (21-32)

23 (19-28)

24 (23-33)

25 (22-30)

ARN VHC ≥ 800 000 UI / ml**, n (%)

7 (100) 5 (83) 13 (81) 7 (88) 12 (80) 7 (88)

Sous-type génotype VHC*, n (%)

1a 1b Autre

3 (43)4 (57)0 (0)

3 (50)2 (33)1 (17)

12 (75)4 (25)0 (0)

6 (75)1 (12)1 (12)

12 (80)3 (20)0 (0)

5 (62)3 (38)0 (0)

Fibrose septale, n( %)Cirrhose, n (%)

1 (14)0 (0)

0 (0)0 (0)

2 (12)2 (12)

1 (12)0 (0)

0 (0)0 (0)

1 (12)0 (0)

Charge virale médiane du VIH copies / ml (étendue)

1495(193-

53,450)

267 (25-

21,950)

25 (25-25)

25 (25-25)

25 (25-25)

25 (25-25)

Taux médian de cellules CD4+ / mm3 (étendue) 604

(496-759)

672 (518-1,189)

533 (299-984)

514 (323-

1,034)

514(254-874)

535 (302-772)

† La race et l'origine ethnique ont été autodéclarées *Test par sondes de détection InnoLipa 5'NC

** Test de détection du VHC Roche COBAS® TaqMan® v. 2.0, SIQ de 25 IU / ml, LDD de 10 à 15 UI / mlCROI, 2012

Pati

en

ts a

vec R

VS

(%

)

Aucun TARV EFV / TDF / FTC ATV/r / TDF / FTC Total

n / N =

5 / 7

11 / 16

12 / 15

28 / 38T /

PRPR

2 / 6

4 / 8 4 / 8

10 / 22

Taux de RVS 24 semaines après le traitement (RVS-24*)

71

33

69

50

80

50

74

45

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

*Un patient était défini comme RVS-24 si la charge virale du VHC était < SIQ dans la fenêtre de visite Mise à jour de Sulkowski. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):86-96.

Événements d'intérêt particulier : phase de traitement générale

T / PRN = 38n (%)

PRN = 22

n / N (%)

Grave érythème cutané 0 (0) 0 (0)

Érythème cutané léger à moyen 13 (34) 5 (23)

Anémie 7 (18) 4 (18)

Changement à l'hémoglobine de grade 3 * (7,0 - 8,9 g / dl)

11 (29) 5 (23)

Utilisation de stimulants de l'érythropoïétine

3 (8) 1 (5)

Transfusions sanguines 4 (11) 1 (5)

•Les taux de CD4 ont diminué à la fois chez le groupe T / PR que PR; les pourcentages de CD4 sont demeurés inchangés

*Échelle VIH-négatif de la DAIDS CROI, 2012

Conclusions

À la RVS-24, des taux supérieurs ont été observés chez les patients de génotype 1 atteints de coinfection chronique par le VIH et le VHC ayant reçu le traitement en combinaison avec le télaprévir T / PR 74 % PR 45 %

Chez les patients recevant le traitement en combinaison avec le télaprévir, le profil d'innocuité et de tolérabilité général était comparable à celui observé précédemment chez les patients de génotype 1 monoinfectés par le VHC

Mise à jour de Sulkowski. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):86-96.

Les interactions entre le VHC et le VIHRésumé des études chez des sujets

volontaires sains

ATVr DRVr FPVr LPVr-100%

0%

100%

Impact sur la Cmin des IP du VIH

BOC TVR

-60%

-40%

-20%

0%

ATVr DRVr FPVr LPVr

Impact sur l'ASC du VHC

BOC TVR

Recommandations posologiques : Bocéprévir : Son administration concomitante

avec un traitement renforcé par le ritonavir n'est pas recommandée

Télaprévir : Ne pas administrer avec le DRVr, le FPVr ou le LPVr; évaluation en cours avec l'ATVr

van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119

Hulskotte et al. CROI 2012, no771 LB

Les interactions entre le VHC, les AAD et l'EFVRésumé des études chez des sujets volontaires

sains

-20%

0%

20%

ASC Cmin

Impact sur la PC de l'EFV

BOC TVR 1125 mg q8h TVR 1500 q12h

-60%

-40%

-20%

0%

ASC Cmin

Impact sur la PC du VHC

BOC TVR 750 mg q8h TVR 1125 mg q8h

Recommandations posologiques : Bocéprévir : Son administration concomitante

avec l'EFV n'est pas recommandée Télaprévir : Utilisez 1125 mg TID avec l'EFV

van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119, Garg et al. 6e atelier sur le PK du VHC, 2011, #PK_13. Monographie du Victrelis, 2011

Déclaration

L'ajout des AAD au traitement antirétroviral du VHC basé sur l'IFN entraîne une amélioration substantielle de la RVS et une augmentation minime des effets secondaires

La conception d'autres antiviraux à action directe s'annonce prometteuse de percées supplémentaires dans le traitement contre la coinfection par le VIH et le VHC

Les interactions médicamenteuses avec les antiviraux à action directe contre le VHC :

Alice Tseng, Pharm. D., FCSHP, AAHIVPHôpital général de Toronto

Faculté de pharmacie de l'Université de Toronto

Vue d'ensemble et défis dansle contexte de la coinfection VIH et VHC

Plan de la présentation

Comprendre comment la pharmacologie des AAD contribue aux interactions médicamenteuses

Mettre en évidence les interactions médicamenteuses importantes avec le traitement contre le VHC

Définir une stratégie pour l'identification et la prise en charge des interactions médicamenteuses

Identifier les ressources pertinentes en matière d'interactions médicamenteuses avec le traitement contre le VHC

Pharmacologie du bocéprévir et du télaprévir

Bocéprévir Télaprévir

Posologie

800 mg q8h avec de la nourriture

750 mg q8h avec de la nourriture (20

g de lipides)

Substrat CYP3A4, P-gp, AKR

CYP3A4, P-gp

Inhibiteur

3A4, P-gp 3A4, P-gp, transporteurs

rénaux (?)

Inducteur

Aucun effet inducteurs in vitro (in vivo?)Des interactions potentielles avec d'autres médicaments• peuvent être cliniquement significatives• parfois imprévisibles

Les interactions entre lesmédicaments contre le VHC et le

VIH Plusieurs défis dans le traitement des

patients coinfectés par le VIH et le VHC

Augmentation de la toxicité : Anémie : ribavirine, zidovudine, AAD Effets sur le SNC : interféron, éfavirenz

Diminution de la concentration des ARV et / ou des AAD : risque de toxicité efficacité, possibilités d'apparition

d'une résistance (VIH et / ou VHC)

Télaprévir 750 mg q8h + IP renforcés chez des volontaires

sainsExposition du télaprévir avec les IP / r

ASC 20 à 54 %

Cmin 15 à 52 %

van Heeswijk et al. CROI, 2011, no 119.

Télaprévir 750 mg q8h + IP renforcés chez des volontaires

sains Le télaprévir avait un effet variable sur les IP : 40 à 47 %

de l'ASC du DRVr, du FPVr

n/c avec l'ATVr, le LPVr

Les doses adéquates ne sont pas encore connues

van Heeswijk et al. CROI, 2011, no 119.

Une interaction bidirectionnelle entre le bocéprévir et les IP

renforcés Des études d'interaction chez des volontaires

sains

L'administration concomitante de bocéprévir et d'IP renforcés par le ritonavir n'est pas recommandée

Cinétiques des IP ASC du RTV

ASC du BOC

Cmin ASC Cmax

ATVr 49 % 35% 25% 34% -DRVr 59% 44% 36% 27% 32%LPVr 43% 34% 30% 22% 45%

Hulskotte et al. CROI, 2012, no771 LB

Les interactions entre le VHC, les AAD et les INNTI

Résumé des études auprès de sujets volontaires sains

Les recommandations posologiques sur l'utilisation d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH avec les antiviraux du VHC à action directe : Éfavirenz : Éviter de l'utiliser avec le bocéprévir, utiliser 1125

mg TID de télaprévir Étravirine : ? avec le bocéprévir, OK avec le télaprévir Rilpivirine : OK avec le télaprévir

van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119. Garg et al. 6th HCV PK Wksp, 2011, #PK_13. Monographie du Victrelis, 2011, Hammond et al. IWCPHT 2012 O-15. Kakuda et al. IWCPHT 2012 O_18

Efavirenz Etravirine Rilpivirine-40%

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

-10%

-3%

93%

-29%

Impact sur la Cmin des INNTI

Boceprevir

Telaprevir

-44%

-25%

-12%

-25%

-13%

-50%

-40%

-30%

-20%

-10%

0%

Efavirenz Etravirine Rilpivirine

Impact sur la Cmin des AAD du VHC

Boceprevir Telaprevir

Aucune interaction cliniquement significative avec le raltégravir et le

bocéprévir ou le télaprévir

PC moyenne du télaprévir +/- RAL

PC moyenne du raltégravir + /- télaprévir

de Kanter et al. CROI, 2012, no 772LB. van Heeswijk et al. ICAAC, 2011, no A1-1738a.

avec le TVR : Cmin 78 % ,

Cmax 26 % , ASC 31 % du RAL

PC moyenne du raltégravir + /- bocéprévir

En présence du raltégravir, l'exposition au bocéprévir était semblable au gorupe témoin historique

Les options de traitement antirétroviral contre le VHC

Bocéprévir TélaprévirIP Éviter avec l'IPr Éviter le DRVr, le

FPVr et le LPVr

Possible ATVr???? ATVr OK

Éviter l'EFV Posologie avec l'EFV

INNTI Étravirine (?) Étravirine OK

Aucunes données Rilpivirine OK

InSTI Raltégravir OK

Elvitégravir / cobicistat : Aucune donnée (???)

Maraviroc Aucunes données Potentiel / MVC; bénéfice potentiel sur la fibrose?

INTI Ténofovir OK

Éviter l'AZT (anémie)

Les interactions entre les AADet les autres classes de

médicaments

Antidépresseurs

Méthadone

Benzodiazépines

Médicaments cardiovasculaires

Médicaments de transplantation

Traitement de la dépression en présence d'une infection par le

VHC Les patients infectés par le VHC peuvent nécessiter un

traitement antidépresseur

L'escitalopram est considéré comme un traitement de première intention Aucune interaction avec le bocéprévir ASC de 35 % avec le télaprévir, peut devoir ajuster la dose

Les substances qui sont partiellement métabolisées par le CYP3A4 peuvent théoriquement être par les AAD ex. : desvenlafaxine, venlafaxine, sertraline, mirtazapine,

imiprimine Combinaisons non étudiées, portée clinique inconnue

Faible risque d'interactions prédit avec le bupropion, les antidépresseurs tricycliques et certains ISRS

Interactions avec la méthadone

Interaction avec le bocéprévir : ASC de la R-méthadone de

16 %, Cmax de 10 %; aucun sevrage

Interaction avec le télaprévir : Cmin de 31 %, Cmax de 21 %,

ASC de 21 % de la R-méthadone, mais la Cmin médiane non liée était inchangée, aucun symptôme de sevrage

Hulskotte et al. 2012, Van Heeswijk et al. 2011

La méthadone est métabolisée par le CYP2B6, le CYP2C19 et le CYP3A, 85 % est liée aux protéines; l'isomère R est un énantiomère biologiquement actif

Interactions avec les benzodiazépines

La majorité sont des substrats du CYP3A4 risque de sédation prolongée ou excessive

Le midazolam et le triazolam par voie orale sont contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir 5 à 9 fois l'ASC du midazolam avec le bocéprévir

ou le télaprévir Midazolam IV : Envisager une dose , une

surveillance étroite en raison du risque de dépression respiratoire ou de sédation prolongée

Autres benzodiazépines : dose et surveillance Envisager d'utiliser les benzodiazépines sous forme

glucuronidées : lorazépam, oxazépam, témazépam

Utilisation des statines avec le bocéprévir ou le télaprévir

Bocéprévir Télaprévir

Lovastatine, simvastatine

CONTRE-INDIQUÉ

Atorvastatine Il peut être nécessaire de la dose d'atorvastatine; ne pas

dépasser > 20 mg / j

CONTRE-INDIQUÉ

Pravastatine Débuter avec la dose recommandée et surveiller les

signes de toxicité.

Possible avec les statines; utiliser avec prudence.

Rosuvastatine, fluvastatine

Possible avec les statines; utiliser avec prudence.

Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011; Mise à jour sur le VIH/SIDA de la FDA, 1er mars 2012

Utilisez la plus faible dose de statines et ajuster lentement la dose en fonction de la réponse obtenue

L'effet d'une dose stable de télaprévir sur la pharmacocinétique

de l'amlodipine 5 mgInhibiteurs des

canaux calciques (ICC)L'amlodipine, le

diltiazem, la félodipine, la nifédipine, la nicardapine et le vérapamil sont des substrats du CYP3A4

Les concentrations peuvent être par le bocéprévir ou le télaprévir

Utiliser avec prudence, surveillance clinique

Examiner une réduction de la dose

Lee et al. Antimicrob Agents Chemother ,2011

ASC de l'amlodipine 179 %

surveiller les signes de toxicité relatifs à la dose

Les interactions entre les AAD et les médicaments de

transplantation La cyclosporine et le tacrolimus sont des

substrats du CYP3A4 ; concentrations de façon significative avec les AAD : cyclosporine : ASC 2,7 fois avec le bocéprévir,

4,64 fois avec le télaprévir tacrolimus : ASC 171 fois avec le bocéprévir,

70,3 fois avec le télaprévir

Posologie de la CSA et du TAC lorsque coadministrés avec le télaprévir : CSA : de 200 mg à 25 mg die (n = 7) TAC : à 50 % de la dose administrée une fois par

semaine (n = 7)Hulskotte et al. HEP DART 2011, affiche 123. Garg V. et al. Hepatology 2011; 54 : 20-27. Mantry et al. HEP DART

2011, no 90. Kwo et al. EASL 2012, no 202

Les médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir

(1)Antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques

Alfuzosine Hypotension, arythmie cardiaque

Antiarythmiques Quinidine, propafénone, amiodarone.Flécaïnide (TVR)

Arythmie cardiaque grave, potentiellement mortelle

Antimycobactériens Rifampine Perte de réponse virologiqueDérivés de l'ergot Ergotisme aiguProduits à base de plantes Millepertuis Perte de réponse virologiqueStatines Lovastatine,

simvastatineAtorvastatine (TVR)

Myopathie, y compris la rhabdomyolyse

Neuroleptiques Pimozide Arythmie cardiaque grave, potentiellement mortelle

Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011

Les médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (2)

Inhibiteur de la PDE-5

sildénafiltadalafil (BOC), vardénafil (TVR)

Anomalies visuelles, hypotension, érection prolongée, syncope

Sédatifs et hypnotiques

midazolam et triazolam par voie orale

Augmentation de la sédation ou dépression respiratoire

Autre cisapride, astémizole, terfénadine

Arythmie cardiaque grave, potentiellement mortelle

Anticonvulsivants(BOC)

carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

Perte de réponse virologique

OC (BOC) drospirénone hyperkaliémie

Antagoniste de l'aldostérone (TVR)

éplérénone hyperkaliémie

Triptans (TVR) élétriptan Vasospasme de l'artère coronaire, IM, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire

Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011

Résumé

Risque de nombreuses interactions entre les AAD et les ARV, ainsi que les substances prescrites par d'autres intervenants défi dans le traitement des patients coinfectés par le VIH et le

VHC, en particulier lorsqu'un TARVc a déjà été administré, chez une population vieillissante et dans la prise en charge des comorbidités

Étapes pour minimiser ou prendre en charge les interactions : s'assurer que la liste de médicaments soit à jour, à chaque visite utiliser des ressources pertinentes sur les interactions

médicamenteuses pour déterminer les combinaisons à risque consulter les médecins et les pharmaciens ayant une expertise dans

le traitement du VIH et du VHC mettre en œuvre un plan thérapeutique avec une surveillance

étroite

Le VIH et le VHCRessources sur les interactions

médicamenteuses

Les interactions avec les médicaments anti-VHC et anti-VIH : Kiser J et al. Hepatology 2012; 55 : 1620-8. Tseng et Foisy. Curr Infect Dis Rep 2012;

14 : 67-82.

Internet Clinique d'immunodéficience de l'Hôpital

général de Toronto; .www.hivclinic.ca, www.hcvdruginfo.ca

Groupe pharmacologique de Liverpool; www.hep-druginteractions.org

David Fletcher, M.D.Département de médecine

Université de Toronto

Cas complexes

1er CAS

Homme de 54 ans

Positif au HIV il y a 8 ans Ténofovir / FTC / RTV / Atazanavir x 4 ans Résistance aux INNTI documentée dans le

passé avec les mutations Y181C, G190A et mixtes m184v/wt

CD4 320 charge virale du VIH < 40

1er CAS

Cirrhose confirmée à la biopsie d'une

hépatite C de génotype 1a

Compensée et cliniquement stable

Un traitement antérieur, en 2009, par la combinaison PEG-IFN et 1200 mg de RBV par jour a entraîné une réponse nulle selon le patient

1er CAS

Le patient est intéressé par un nouvel essai de traitement contre l'hépatite C avec les nouveaux antiviraux à action directe

Lui offririez-vous un traitement?

Chances de guérison?

Quel 3e médicament choisiriez-vous et pourquoi?

Les antécédents du patient en matière d'antirétroviraux jouent-ils un rôle dans le choix du 3e médicament?

Y a-t-il une place pour une période préparatoire de 4 semaines dans cette situation indépendamment du médicament choisi et, dans l'affirmative, pourquoi?

1er CAS

Il a été décidé d'aller de l'avant avec le PEG-IFN / 1200 mg de RBV / Télaprévir

Est-il nécessaire de modifier les ARV actuels?

Serait-il nécessaire de modifier les ARV si le bocéprévir était choisi? Si oui, pour quels autres médicaments?

1er CAS

PEG-IFN / 120 0mg de RBV / Télaprévir sans prétraitement

Charge virale du VHC de départ 3,7 x 107

Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12

Poursuivriez-vous le traitement?

Êtes-vous préoccupé(e) par les résultats?

Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale?

1er CAS

Il a été décidé de poursuivre le traitement avec le PEG-IFN / 1200 mg de RBV / Telaprevir et la charge virale du VHC a été revérifiée

Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 6e semaine < 12

Poursuivriez-vous le traitement?

1er CAS

PEG-IFN / 1200mg de RBV / Télaprévir

0e semaine Hb 140

2e semaine Hb 125

4e semaine Hb 109

6e semaine Hb 99…symptomatique

Comment traiteriez-vous l'anémie?

1er CAS

PEG-IFN / 600 mg RBV / Télaprévir

Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 6e semaine < 12 Hb 99 (symptômes)

Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12 Hb 98 (moins symptomatique)

Que feriez-vous?

Comment traiteriez-vous ensuite l'anémie?

1er CAS

PEG-IFN / 600mg de RBV / Télaprévir

Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 6e semaine < 12

Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12

Charge virale du VHC à la 12e semaine détectable mais < 12 Hb 103

Que feriez-vous?

Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale du VHC?

1er CAS

PEG-IFN / RBV réaugmentée à 1200 mg

Charge virale du VHC de base (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12

Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 14e semaine < 12 Hb 101

Que feriez-vous?

1er CAS

PEG-IFN / 1200 mg de RBV 

Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 14e semaine < 12 Hb 101

Charge virale du VHC à la 24e semaine < 12 Hb 105

Combien de temps encore souhaitez-vous administrer le traitement?

Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale du VHC?

1er CAS

PEG-IFN / 1200 mg de RBV

Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107

Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12

Charge virale du VHC à la 24e semaine < 12

Charge virale du VHC à la 36e semaine < 12

Charge virale du VHC à la 48e semaine < 12

En avons-nous terminé avec le traitement?

1er CAS

24 semaines supplémentaires de traitement par le PEG-IFN / RBV (pour un total de 72 semaines de traitement) ont été offertes au patient compte tenu de l'existence d'une cirrhose et d'une clairance lente de la charge virale du VHC comme en témoigne la charge virale détectable du VHC à la 4e et à la 12e semaine

Les charges virales du VHC à la 12e et à la 24e semaine de traitement étaient indétectables!

2er CAS

Homme de 52 ans

Positif au HIV il y a 5 ans MAC avec antécédents d'IM il y a 3

ans / hypertendu / hypothyroïdie

Ténofovir / FTC / Raltégravir x 4 ans CD4 700 charge virale du VIH < 40

2er CAS

L'hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie sur le traitement en combinaison avec l'atorvastatine à 80 mg / jour et le fénofibrate à 145 mg / jour

L'hypertension contrôlée par l'amlodipine 10

mg / jour

L'hypothyroïdie contrôlée par la L-thyroxine

à 0,125 mg

2er CAS

L'hépatite C chronique en présence d'un génotype 1a

Naïf au traitement

Cicatrisation F2-3/4

Prêt à commencer une triple thérapie par le PEG-IFN / RBV / bocéprévir

L'atorvastatine a diminué à 40 mg / jour

Charge virale de départ du VHC 1,66 X106

2er CAS

Charge virale de départ du VHC 1,66 x106

Charge virale du VHC à la 4e semaine (période préparatoire) 2,37 x 102

Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12

À la 10e semaine, commence à se sentir fatigué, faible, constipé et à ressentir des crampes musculaires

La TSH est de18,91…La L-T4 qui a découle a augmenté à 0,15 mg / j

2er CAS

À la 11e semaine, des myalgies de plus en plus importantes, plus prédominantes suite à l'injection d'interféron, mais durant toute la semaine par opposition à quelques heures après l'injection, avec une faiblesse croissante

Hb stable à 105 g / l au cours des dernières semaines avec une réduction de la posologie de la RBV à 600 mg / j

L'AST est de plus en plus élevée tandis que l'ALT s'est normalisée au cours des dernières semaines… Aussi, augmentation de l'enflure des chevilles

?Cause… Décompensation hépatique?

2er CAS

CK mesurée à 83 700

La TA est faible à 90 / 55 et l'enflure des chevilles a évoluée jusqu'à la moitié des mollets… Aucune ascite observée cliniquement

Cause?

2er CAS

L'atorvastatine et le fénofibrate sont cessés!!!

Les CK ont diminué, au cours des semaines suivantes, de même que l'AST

Les myalgies symptomatiques et la faiblesse se sont améliorées, au cours des mois suivants

L'amlodipine est cessée… la TA s'est normalisée à 130 / 80 et l'enflure des chevilles a disparu au cours du mois suivant

Les essais à venir sur le traitement contre

l'hépatite C chez les patients coinfectés par

le VIH et le VHC

Stephen D. Shafran, M.D., FRCPC, FACPDépartement de médecine, Division des

maladies infectieusesUniversité de l'Alberta

Essais cliniques en cours sur le traitement contre l'hépatite C chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Depuis novembre 2012, les schémas

posologiques suivants sont en cours d'étude : Médicaments contenant de l'IFN (uniquement

pour le VHC de génotype 1) PEG-IFN-2a + RBV* + inhibiteurs de la protéase

NS3 PEG-IFN-2a + RBV + télaprévir PEG-IFN-2a + RBV + siméprévir PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir

PEG-IFN-2a + RBV + inhibiteur NS5A PEG-IFN-2a + RBV + daclatasvir

Sans IFN (uniquement pour le VHC de génotypes 2 et 3) Sofosbuvir (inhibiteur de polymérase nucléotidique)

+ RBVwww.clinicaltrials.gov* RBV = ribavirine

Deux études en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + télaprévir chez les

personnes coinfectées par le VIH et le VHCNom de l'essai clinique Vertex 115 INSIGHT

Identifiant de l'essai NCT01467479 NCT01513941

Plan de l'étude Essai ouvert Essai ouvert

Nbre de sujets 160 150

Types de pts VHC+

Patients naïfs, ayant rechuté, répondant partiellement au traitement, ne répondant pas au traitement de GT1

Posologie du TVR* 1125 mg BID x 12 semaines 750 mg TID x 12

semaines

Empl. de l'étude États-Unis, Canada, Espagne, Allemagne Europe, Australie, Brésil

Durée du PR TGR (24 ou 48 semaines) chez les patients naïfs ou ayant rechuté;

48 semaines chez les répondeurs partiels ou nuls

Dose de RBV 800 mg / j

TAR Doit recevoir un TARV suppresseur

CD4 de base > 300 cellules / mm3

État actuel de l'étude Recrutement terminé En cours de

recrutement

RVS12 attendu Q3 2014 Q3 2014

* La posologie du télaprévir est de 1125 mg TID chez les patients recevant l'éfavirenz www.clinicaltrials.gov

Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + siméprévir chez les personnes

coinfectées par le VIH et le VHCNom de l'essai clinique C212

Identifiant de l'essai NCT01479868

Plan de l'étude Essai ouvert

Nbre de sujets 107

Types de pts VHC+ Patients naïfs, ayant rechuté, répondant partiellement au traitement, ne répondant pas au

traitement de GT1

Posologie du SMV 150 mg die x 12 semaines

Empl. de l'étude États-Unis, Europe, Canada

Durée du PR TGR (24 ou 48 semaines) chez les patients naïfs ou ayant rechuté; 48 semaines chez les répondeurs

partiels, nuls ou cirrhotiques

Dose de RBV 800 mg / j

TARV et CD4 Patients dont les CD4 > 300 recevant un traitement TARV suppresseur ou ne recevant pas un traitement TARV mais dont les CD4 > 500 et la charge virale du

HIV < 100 000

État actuel de l'étude Recrutement terminé

RVS12 attendu Q4 2014www.clinicaltrials.gov

Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir chez les personnes

coinfectées par le VIH et le VHCNom de l'essai clinique START version 4

Identifiant de l'essai NCT01399619

Plan de l'étude Essai ouvert avec multiples répartitions aléatoires

Nbre de sujets 306

Types de pts VHC+ Patients de GT1 naïfs, ayant rechuté

Posologie du FPV 120 mg ou 240 mg die

Empl. de l'étude États-Unis, Europe, Brésil

Durée du PR TGR chez les patients naïfs ou ayant rechuté; 48 semaines chez les répondants partiels, nuls ou

cirrhotiques

Dose de RBV 1000 / 1200 mg / j

TARV et CD4 Patients dont les CD4 > 300 recevant un TARV suppresseur ou ne recevant pas un TARV mais dont les CD4 > 500 et la charge virale du HIV <

100 000

État actuel de l'étude Recrutement terminé

RVS12 attendu Q4 2014www.clinicaltrials.gov

La combinaison PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir pour le traitement du VHC de GT1 chez les

patients naïfs coinfectés par le VIH ou le VHC ou ceux ayant rechuté

24e semaine 48e semaine

12e semaine

Faldaprévir240 mg die + PEG-IFN / RBV

PEG-IFN / RBV

Faldaprévir240 mg die + PEG-IFN / RBV

Répartition aléatoire

(1 : 1)

Les patients RPT sont répartis de nouveau (1 : 1)

Aucun RPT = 48 semaines de PEG-IFN / RBV

120e semaine

Faldaprévir120 mg die + PEG-IFN / RBV

PEG-IFN / RBV

PEG-IFN / RBV

PEG-IFN / RBV

1er jour

Répartition aléatoire

(1 : 1)

Suivi : jusqu'à la 120e semaine

RPS (réponse précoce au traitement) : Charge virale du VHC < 25 UI / ml, détectable ou non à la 4e semaine et < 25 UI / ml, indétectable à la 8  semaine* Les Patients directement affectés au groupe recevant la dose de 240 mg s'ils reçoivent l'éfavirenz et

au groupe recevant la dose de 120 mg s'ils reçoivent la combinaison darunavir / ritonavir ou atazanavir / ritonavir

*

Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + daclatasvir chez les personnes

coinfectées par le VIH et le VHCNom de l'essai clinique

COMMAND-VIH

Identifiant de l'essai

NCT01471574

Plan de l'étude Essai ouvert

Nbre de sujets 300

Types de pts VHC+ Naïfs de GT1

Posologie du daclatasvir

30 mg die (ATZ/r, LPV/r ou DRV/r), 60 mg die (RAL, RIL ou aucun ART) ou 90 mg die (EFV ou

NVP), toutes durant 24 semaines

Emplacements de l'étude

États-Unis, Europe, Brésil

Durée du PR TGR (24e ou 48e semaine)

Dose de RBV 1000 / 1200 mg / j

TARV et CD4 CD4 > 100 sur TARV suppresseur ou pas sur TARV avec des CD4 > 350

État actuel de l'étude

GT 1a fermé. Toujours en recrutement pour le GT1b.

RVS12 attendu Q2 2014

www.clinicaltrials.gov

Étude en cours sur la combinaison sofosbuvir + RBV chez les personnes

coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique

Identifiant de l'essai NCT01667731

Plan de l'étude Essai ouvert

Nbre de sujets 115

Types de pts VHC+ Naïfs de GT 2 et 3 et échecs de la combinaison PR

Posologie du sofosbuvir

400 mg die x 12 semaines (naïfs) ou 24 semaines (ayant rechuté)

Posologie de la RBV

1000 / 1200 mg die x 12 semaines (naïfs) ou 24 semaines (ayant rechuté)

Empl. de l'étude États-Unis

TARV et CD4 CD4 > 200 sur TARV suppresseur ou pas sur TARV avec des CD4 > 500

État actuel de l'étude En cours de recrutement

RVS12 attendu Q1 2014

www.clinicaltrials.gov

Des essais sur les traitements anti-VHC sont attendus chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC

Après l'achèvement des études sur les interactions médicamenteuses visant à déterminer les ARV compatibles, les schémas posologiques anti-VHC sans IFN, prometteurs chez les personnes monoinfectées par le VHC, pourraient être testés auprès des personnes atteintes du VIH+: Sofosbuvir + RBV (probablement de GT 2 et 3 uniquement) Sofosbuvir + inhibiteur NS5A (probablement pangénotypique)

SOF + combinaison en dose fixe (CDF) de GS-5885 SOF + daclatasvir

NS3 + NNI + RBV (GT1 uniquement) Faldaprévir + BI-207127 + RBV en présence d'un GT1b ou

GT1a/IL-28B CC Télaprévir + VX-222 + RBV

NS3 + NNI + NS5A ± RBV ABT-450 / ABT-267 / RTV (CDF) + ABT-333 ± RBV

L'infection au VHC chez les populations

marginalesBrian Conway, M.D., FRCPC

Centre des maladies infectieuses de Vancouver (VIDC)

Les UDI constitueront le vecteur de la future épidémie du VHC au Canada

300 000 Canadiens infectés par le VHC, y compris plus de 180 000 UDI (60 % de prévalence)

14 000 nouveaux cas sont diagnostiqués, chaque année, dont plus de 11 000 chez les UDI (78% d'incidence)

Les modèles médicaux traditionnels (diagnostic-traitement-pronostic) NE contribueront PAS à leur participation dans leurs soins et dans la réussite de la mise en œuvre d'un traitement antiviral efficace

Remis. Santé Canada, Ottawa 2004. Fischer et al. Can J Pub Health 2006. Zou. Can J Pub Health 2003.

Participation générale au traitement contre le VHC

S. Mehta, avec l'autorisation de l'auteur

De façon générale, la participation au traitement est faible dans la plupart des endroits…

Participation au traitement chez les personnes coinfectées par le VIH et

le VHC N Cohorte Participatio

n au traitement contre le

VHC

Canada (Vancouver)(Grebely et al. J Viral Hep 2008)

1 361 Clinique urbaine offrant des soins et services aux patients infectés par le VHC et aux patients coinfectés par le VHC et le VIH

1,1%

États-Unis (Baltimore)(Mehta et al. AIDS 2006)

845 Clinique urbaine offrant des soins et services aux patients infectés par le VIH et le VHC

3,4%

Australie(NCHECR 2005)

2 500 Échange d'aiguilles 4,0%NCHECR, 2003. Australie.

Grebely et al., J Hepatology, 2006.

Les obstacles au traitement contre le VHC

Obstacles associés aux patients• Une mauvaise sensibilisation ou éducation• L'absence de symptômes• Les priorités concurrentes en matière de santé (VIH, psychiatrique)• Les priorités sociales concurrentes (logement, consommation

d'alcool ou de drogues, priorités financières)• La crainte des effets secondaires

Obstacles associés aux prestataires de soins de santé• Une mauvaise sensibilisation ou éducation• Une réticence à traiter les UDI• Le manque de prestataires de soins de santé,

en particulier dans les communautés éloignées

• L'accent mis sur le VIH

Obstacles structurels• Le manque d'infrastructure ou

de soutien multidisciplinaire• Des services isolés• Les règlements provinciaux• Le coût

Exemple : Surmonter les obstacles structurels :

Soins intégrés et concomitance du traitement contre le VHC et l'abus d'alcool et de drogues

S. Mehta, avec l'autorisation de l'auteur

La concomitance des soins relatifs au VHC et du traitement de substitution à la méthadone a été associée à des résultats favorables (guichet unique)

Des services intégrés pour le VHC, la dépendance, la santé mentale et les problèmes psychosociaux

Certains programmes intègrent l'éducation par les pairs • Les pairs éducateurs sont des

patients qui ont terminé avec succès un traitement contre le VHC

• Les pairs dirigent des groupes de soutien avec les prestataires de soins médicaux

• Offrent du soutien à toutes les étapes de la maladie : du dépistage au traitement du VHC

Sylvestre, 2007; Harris, 2010; Litwin, 2007; Edllin, 2006; Grebely, 2010

Situation canadienne

Les lignes directrices consensuelles canadiennes de 2007 se lisent comme suit : Un effort multidisciplinaire adéquatement financé est nécessaire pour améliorer les stratégies de soins pour les UDI infectés par le VHC. Un traitement antiviral devrait être envisagé chez certains patients pour qui la morbidité et la mortalité associée au VHC deviendra pertinente.

MAIS 80 % des médecins canadiens spécialisés dans le traitement de l'hépatite virale ne traiteraient pas des toxicomanes actifs

Myles A., Wang C. et al. Can J Gastroenterology, 2011

Modèle de soins en partenariat entre l'université et la

communauté

Dans la communauté

Partenariat entre l'université et la communauté

GUICHET UNIQUE

Multidisciplinaire Médecins (dépendances et hépatologie) Infirmières Travailleurs de rue Assistants de recherche

Culture de recherche et d'excellence

Caractéristiques des patients et taux de réponse

Âge moyen de 43 ans, 83 % d'hommes, 55 % de génotype 2 et 3

Interruption précoce - 11 patients (28 %)Événements indésirables limitant le traitement -

5 patients (13 %) Nausées et vomissements, acouphènes, neutropénie,

dépression, anémie

Utilisation de drogues illicites - 6 patients (15 %)

Grebely et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2007

RFT RVS0

20

40

60

80

100

70%55%

% d

e r

éponse

n=40 n=40

L'impact de la consommation de drogues illicites sur la réponse au

traitement 35 % ont consommé des drogues illicites au cours des 6

derniers mois 48 % ont consommé des drogues illicites pendant le

traitement 10 (25 %) en ont consommé parfois (mensuellement ou

une fois ou deux) 9 (23 %) en ont consommé souvent (tous les jours ou tous

les deux jours)

Grebely et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007

>6

mos

≤6

mos

Aucu

ne OuiOcc

Freq

0

20

40

60

80

100

50%

64%57% 53%

80%

22%

Abstinence de drogues

% d

e R

VS

Consommation de drogues pendant le traitement

n=26 n=14 n=21 n=19 n=10 n=9

Apparition de la virémie chez les UDI

En tenant compte de certains facteurs de biais potentiels : Les personnes ayant éliminé le virus étaient 4 fois moins

susceptibles de développer l'infection que celles infectées pour la première fois

CES DONNÉES POURRAIENT NE PAS (OU POURRAIENT) S'APPLIQUER À LA CLAIRANCE VIROLOGIQUE PROVOQUÉE PAR LE TRAITEMENT Grebely et al. Hepatology, 2006

Caractéristiques de base de la clientèle du VIDC

Caractéristique n (%)Nombre de cas traités au total (n) 302Âge médian en années (étendue) 53 (34-70)Femmes, n (%) 44 (15)Coinfection au VIH, n (%) 43 (14)

Génotype du VHC, n (%) Génotype 1 Génotype 2 ou 3

189 (63)113 (37)

Expérience de traitement, n (%) Naïfs Expérimentés

252 (83)50 (17)

Cirrhose du foie, n (%)

Antécédents d'UDI, n (%)

Recevant un traitement de substitution à la méthadone, n (%)

33 (11)

302 (100)

211 (70)

Nombre de patients débutant le traitement

N = 302

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 20120

10

20

30

40

50

60

70

14 1410 12

39

26

44

6155

27

Année de départ

Taux de RVS chez tous les patients traités et évaluables N =

251

Génotype 1 Génotypes 2 et 3

Total0

10

20

30

40

50

60

70

45

65

53

42

60

47

Tous Coinfection par le VIH

Interruption du traitement chez tous les patients traités et

évaluables; n = 251Génotype 1

N = 155

Génotype 2 ou 3

N = 96

Au totalN = 251

Traitement terminé 95 (61%) 72 (75%) 167 (67%)

Interrompu en raison de :

• Pas de réponse

• Toxicité des médicaments

• Non-conformité / rechute de la consommation de drogues

60 (39%)

37 (24%)

13 (8%)

10 (7%)

24 (25%)

7 (7%)

14 (15%)

3 (3%)

84 (33%)

44 (17%)

27 (11%)

13 (5%)

Taux d'interruptions du traitement anti-VHC les UDI comparativement

au non-UDI

Lee et al (Liver Int 1270-77, 2012)

8853 cycles de PEG-IFN-2a chez les non-UDI

Taux d'achèvement de 68,3 %

10,3 % d'interruptions en raison des effets toxiques

Conclusions

L'infection au VHC peut être traitée avec succès chez les UDI, leurs taux de réponse et les tendances en matière d'interruption de traitement étant semblables à ceux observés dans les autres populations, indépendamment de la coinfection par le VIH.

Comme en témoignent les lignes directrices canadiennes de 2012 pour le traitement de l'infection au VHC, les UDI devraient pouvoir recevoir un traitement anti-VHC, lorsqu'il est indiqué d'un point de vue médical, de préférence dans un contexte des modèles communautaires multidisciplinaire de prestation de soins de santé où une expertise de pointe pour la prise en charge de l'infection au VHC est disponible.

EnTEnTE

Favorisez la participation : Approchez les gens qui ne sont pas impliqués dans leurs propres soins de santé et encouragez leur participation

Testez : Offrez les tests de dépistage du VHC dans un cadre favorisant la participation du patient

Favorisez la participation : Une fois que le résultat d'un test est disponible, servez-vous en pour établir une relation clinique à long terme

Traitez : Optimisez les conditions permettant d'atteindre une RVS

Favorisez la participation : Vers une solution à long terme de l'inégalité sociale

DANS UN AVENIR PROCHE

Testez toutes les populations marginalisées pour la présence de l'infection au VHC

Choisissez les patients “optimaux” pour le traitement du VHC MAINTENANT

Continuez à encourager la participation des patients non traités dans les modèles de soins continus

Des modèles de dépistage et de traitement DOIVENT être élaborés pour le VHC, avec pour but réaliste l'éradication de la maladie dans certaines communautés, compte tenu de l'augmentation de l'efficacité des modalités de traitement actuellement disponibles.

La coinfection par le VIH et le VHC

À travers les yeux d'un hémophile coinfecté

I. D.

Histoire - Le diagnostic du VHC

Plus de mauvaises nouvelles annoncées dans la foulée d'un diagnostic d'infection au VIH.

J'ai assisté aux funérailles d'autres personnes que je connaissais par l'entremise de la clinique d'hémophilie, décédées en raison du VIH.

Mon médecin est soulagé de voir que je prends la nouvelle si bien. C'est au début des années 90 et mon VIH fait rage, mes CD4 me lâchent et aucun traitement n'est offert. Dans ce contexte, je me demande si une infection au VHC a même de l'importance? Sûrement, le VIH viendra me chercher avant que le VHC en ait la chance.

Je considère le traitement comme inutile.

La loterie génétique

Mon médecin me dit qu'on sait peu de chose permettant de prédire l'évolution de la maladie.

On me dit qu'environ 20 % des personnes éliminent le virus spontanément et que plusieurs d'entre elles vivent une vie bien remplie en ignorant qu'elles sont porteuses du virus. Ai-je gagné à la loterie génétique?

Plus tard, j'obtiens des informations par PCR et en rapport avec mon génotype… Désolé, le type 1a et la PCR positive ne constituent pas une combinaison gagnante cette fois-ci.

LES ALTERNATIVES

Dois-je me mettre la tête dans le sable et espérer que la maladie progresse lentement ou pas du tout? Je me souviens du résultat de ma précédente loterie génétique...

L'IFN et la ribavirine en combinaison arrivent sur le marché - Je regarde mes amis souffrir et j'entends des histoires de succès très limité. Mon VIH n'est pas encore sous contrôle et je décide que le traitement anti-VHC n'est pas pour moi, du moins pas encore.

Je continue de me demander si mon diagnostic d'infection au VHC aura vraiment un impact si on considère mon infection au VIH. On me dit que je peux attendre et je choisis de le faire, mais pour combien de temps?

L'évolution Les HAART arrivent sur le marché et le traitement de

l'infection au VIH s'améliore. Ma santé générale s'améliore. Mon VIH est enfin sous contrôle.

Ma vision de la vie change : avant je planifiais pas plus de 2 ans à l'avance, alors que, maintenant, j'envisage les 5 années à venir, mais j'ai peur d'un autre impondérable.

J'entends des conversations, dans la communauté hémophile, que nos amis ne meurent plus du VIH, mais que c'est maintenant le VHC qui vient les chercher.

Une autre évolution dans le traitement du VHC arrive sur le marché : le PEG-IFN en combinaison avec la ribavirine. Les données concernant la clairance virale sont encourageantes. Le traitement semble maintenant possible quoique les effets secondaires sont décourageants.

On me dit que l'âge est un facteur déterminant de succès et j'ai presque 40 ans. Mes enzymes hépatiques sont > 3x LSN; je prends le risque.

Traitement précoce - PEG-IFN et ribavirine

Un traitement doit être administré sur une année complète en raison de mon génotype. Nous sommes maintenant en 2002; je crois que je peux y arriver!

Je suis incapable d'avoir accès à un hépatologue, mais le traitement est offert par l'entremise du médecin qui traite mon VIH.

Les coûts du traitement sont élevés, mais j'ai encore une assurance médicaments privée. Je me sens chanceux, mais les autres?

Je discute des effets secondaires avec mon médecin et il me met à l'aise, m'assure que ce n'est pas tout le monde qui développe de graves effets secondaires en rapport avec le traitement. Je suis maintenant prêt!

Traitement précoce - Effets secondaires initiaux

Je prends la première dose à la clinique du VIH et je tombe malade en revenant à la maison. Je rampe vers mon lit. Des sueurs nocturnes, des frissons, une fièvre élevée, des nausées, un martèlement dans la tête, une douleur dans le bas du dos; ils disent des symptômes qu'ils ressemblent à ceux de la grippe, mais c'est beaucoup plus. Pourquoi ai-je signé exactement?

Je panique : étais-je en train de subir une réaction inattendue? Je veux appeler quelqu'un pour lui demander si cela va empirer, mais il est maintenant passé 17h et personne n'est disponible pour me répondre.

Le traitement précoce se poursuit

Difficile de manger et incapable de profiter du soleil et de la chaleur durant l'été. Soif, toujours soif : un petit prix à payer.

Les effets secondaires restent difficiles, au cours des 6 premiers mois, mais diminuent progressivement par la suite. La perte de poids, les changements d'humeur et la dépression semblent les plus éprouvants.

Les résultats provisoires nous arrivent et il semble que je suis en train d'éliminer le virus. Hourra!

De nombreux matins, ma femme va travailler alors que je reste sur le sol de la salle de bain en me demandant si tout ça en vaut vraiment la peine.

Qu'est-ce qui aurait pu améliorer l'expérience du

traitement?

* Le soutien *

Avoir eu quelqu'un que j'aurais pu rejoindre par téléphone, en dehors des heures de travail, si j'avais des questions ou besoin d'aide pour soigner un effet secondaire.

Avoir les coordonnées de quelqu'un d'autre qui a de l'expérience pour soutenir des pairs.

Après le traitement - PEG-IFN et ribavirine

Le traitement prend fin et mon poids corporel recommence à grimper en force. Je devrai faire attention à mon poids maintenant. Il s'agit d'un problème que j'accueille, en fait, avec plaisir après avoir vécu les pertes associées au VIH.

J'ai encore de la difficulté à tolérer la chaleur et le soleil, mais cela me semble peu cher payé.

Mes enzymes hépatiques sont presque revenues à la normale, alors je me sens bien au sujet du sacrifice.

Six mois plus tard, je refais un test pour le VHC et je découvre que le virus est revenu. Je ne me sens plus chanceux.

À part un traitement à plus long terme par le PEG-IFN, il n'y a aucune autre alternative. On me dit que je ne peux pas me permettre d'attendre de nouveaux traitements, mais il n'y en a aucun à l'horizon.

Je continue d'assister aux funérailles de personnes que je connaissais par l'entremise de la clinique d'hémophilie, maintenant décédées en raison du VHC plutôt que du VIH.

L'hépatologue Quelques années après l'échec du traitement, on

m'assigne un hépatologue. Il n'existe encore aucun traitement alternatif à offrir

que le PEG-IFN et la ribavirine. Il parle de nouveaux concepts de traitement par les inhibiteurs de protéase qui s'en viennent mais tardent encore.

Une surveillance plus étroite avec le Fibroscan et l'échographie commence.

Je suis toujours malade, mais aujourd'hui bien informé.

Les résultats indiquent que je suis l'un des chanceux qui peuvent attendre pour que des nouveaux traitements soient disponibles.

Aucune stratégie claire n'est offerte pour prendre soin de mon foie, en attendant, à part des conseils comme augmenter ma consommation de café, éviter l'alcool, faire attention à mon alimentation et essayer de faire de l'exercice.

Je sympathise avec mon hépatologue pour avoir si peu d'outils à sa disposition pour lutter contre le VHC et je me rappelle encore des premiers jours de l'infection par le VIH.

Où doivent aller les personnes affectées pour

obtenir de l'information et du soutien?

Nos médecins qui traitent le VIH et nos hépatologues

Les organismes offrant des services en rapport avec le sida (CATIE est probablement la meilleure source)

La Société canadienne d'hémophilie

Les organismes provinciaux et régionaux de lutte contre l'hépatite C , là où ils sont disponibles (c'est-à-dire, HepCBC)

L'internet

La Fondation canadienne du foie

Les autres personnes touchées par la maladie

Le paysage d'aujourd'hui

Un traitement efficace est peut-être enfin à l'horizon, mais pour qui?

Si on se déplace 10 ans plus tard, à compter de ma tentative de traitement par le PEG-IFN et la ribavirine, le traitement du VHC évolue rapidement, à bien des égards de façon semblable aux premiers jours de l'infection au VIH.

Du point de vue du patient, une soupe alphabet de nouveaux médicaments font présentement leur chemin à travers la canalisation. Les résultats sont prometteurs.

Nous avons juste besoin de nous accrocher assez longtemps.

L'accès aux derniers traitements disponibles

Télaprévir et bocéprévir

Approuvés par Santé Canada

Les médecins et la plupart des patients sont conscients de l'amélioration des taux de clairance virale et il y a de bonnes raisons d'être enthousiaste à propos de ces données.

Ces nouvelles combinaisons favorisent l'augmentation du taux de clairance virale mais sont toujours liées à un haut degré d'effets secondaires associés au traitement.

Bien que les données les plus récentes soient prometteuses, il y a toujours un nombre insuffisant d'essais cliniques chez les personnes coinfectées et, pour cette raison, des traitements ne sont pas encore indiqués chez ce groupe.

Est-ce que les personnes qui en ont le plus besoin ont accès

aux traitements les plus récents? L'accès au télaprévir et au bocéprévir diffère d'une

province à l'autre, les médicaments au formulaire n'étant pas uniformes. Qu'est-ce qui est arrivé aux soins de santé universels?

Par exemple, l'Ontario fournit l'accès au bocéprévir seulement par l'entremise du programme d'accès aux médicaments d'exception, mais ajoute une liste de conditions pour en restreindre l'utilisation. La réalité, c'est que, même si le médicament est disponible, l'accès est rationné, particulièrement à ceux qui en ont le plus besoin.

Les gouvernements provinciaux ne devraient pas, dans la foulée des données positives en rapport avec de nouvelles combinaisons de traitement, pouvoir s'en tirer facilement, d'une part, en les rendant disponibles via le régime d'aide compassionnelle et, d'autre part en rationnant l'accès par l'utilisation de certaines limitations comme « les patients coinfectés ne sont pas admissibles ».

La transplantation Il y a une pénurie de foies actuellement.

Pour un hémophile ayant besoin d'un foie, il s'agit du Saint-Graal. Une transplantation du foie représente une victoire de tous les côtés puisqu'il guérit l'hémophilie et réduit potentiellement le fardeau financier sur le système pour qu'un traitement de remplacement des facteurs de coagulation puisse aller de l'avant. Malheureusement, cette option demeure seulement un mirage non seulement pour les hémophiles VHC+, mais pour tous les patients coinfectés.

Il y a toujours une réticence, dans les centres de transplantation du Canada, à offrir des organes aux personnes coinfectées. Une stigmatisation sociale?

Les personnes coinfectées sont connues pour mourir sans même pouvoir obtenir leur place sur la liste de receveurs potentiels pour une transplantation. Est-ce juste?

Qu'est-ce qui est différent? Lorsqu'on les compare aux premières percées dans

le traitement du VIH, ce qui semble différent, c'est l'absence d'un groupe de défense des droits des patients atteints du VHC, dirigé par des patients et soutenu par des chercheurs.

Même s'il en existe quelques-uns, des organismes communautaires dédiés au VHC sont rares et sous-financés par rapport au VIH, ce qui laisse un vide en matière de soins et soutien.

Les OSS fournissent de l'information et déploient certains efforts pour défendre les intérêts des patients coinfectés en raison des chevauchements avec le VHC, mais est-ce suffisant?

Seul un petit nombre de spécialistes du foie existent au Canada. Les patients peuvent-ils avoir accès aux soins spécialisés?

Aucun organisme ne semble déterminé à poursuivre les questions de recherche cliniques soulevées par le VHC, au Canada, de la même façon que nous prenons en charge le VIH.

Ce qu'il faut faire

Améliorer l'accès aux traitements les plus récents, dans toutes les provinces. Cesser d'exclure ceux qui en ont le plus besoin.

Poursuivre les recherches afin de développer des stratégies de traitement permettant de préserver le foie des patients actuellement en attente, par nécessité ou par choix, de traitements à venir.

Fournir un financement stable, à la fois au niveau fédéral et provincial, aux organismes qui soutiennent les personnes infectées par le VHC. Les retards dans le renouvellement d'ententes de financement ont mis en péril l'existence même de nombreux organismes. L'ASPC n'a pas réussi à survivre jusqu'à ce qu'elle obtienne le financement permanent promis par le ministre de la Santé, en 2008.

Ce qu'il faut faire (suite)

Commencer à fournir l'accès aux transplantations aux patients coinfectés vivant ici, au Canada.

Commencer à explorer la possibilité d'utiliser le foie de donneurs infectés par le VIH pour sauver la vie de receveurs aussi infectés par le VIH vivant ici, au Canada.

Accroître la recherche axée sur les derniers traitements contre le VHC chez les personnes coinfectées, ainsi que chez celles ayant vécu un échec du traitement.

Une plus grande diffusion de l'information et de la façon d'avoir accès à des essais cliniques, associée à l'encouragement et au soutien de la recherche universitaire et de l'industrie de la part du gouvernement. Des essais cliniques sont nécessaires dans les centres ruraux.