LE TISSU ADIPEUX

Ses relations avec le cancer du sein

Professeur Jean-Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Université de Strasbourg - FRANCE

SAERM, Alger 2015

TISSU ADIPEUX et CANCER DU SEIN

1) Généralités

Rôle du tissu adipeux mammaire dans le microenvironnement

tumoral 2) Expérimental

Le dialogue entre les adipocytes et la progression tumorale

3) Le cancer du sein

Le front invasif : Cancer Associated Adipocytes CAA

4) Une association à haut risque

Obésité et cancer : le dialogue amplifié

5) Implications cliniques

La chirurgie onco-plastique est-elle sans risque ?

Le TISSU ADIPEUX et cancer : une association à haut risque

Le tissu adipeux (TA) qui entoure la tumeur a une influence locale sur les cellules cancéreuses pour l’implication d’acteurs moléculaires

Un dialogue intime s’instaure entre le tissu adipeux et les cellules cancéreuses

TA joue un rôle crucial dans la progression et l’envahissement tumoral

Muller C., Nieto L., Valet P. Adipose tissue and cancer MG Kolonin

Ed Springer Science + Business Media. New york 2013

Rôle du microenvironnement tumoral de nombreux cancers –

Sein en particulier

Les cellules tumorales à proximité du tissu adipeux

Le comportement de la tumeur est modifié par les adipocytes péri-tumoraux, qui acquièrent :

- un phénotype spécifique

- une activité sécrétoire et métabolique

- des mécanismes amplifiant l’agressivité tumorale

IMPORTANCE DU MICRO-ENVIRONNEMENT DANS LA PROGRESSION TUMORALE

LES ADIPOCYTES MATURES ET LEUR ACTIVITE SECRETOIRE INFLUENCENT L’AGRESSIVITE

TUMORALE

Le STROMA FIBREUX

Composé de fibroblaste, cellules immunes, cellules endothéliales,

matrice extra cellulaire

Rôle du Stroma dans la progression tumorale

Processus évolutif :

- modifie profondément son microenvironnement

- en retour le Stroma favorise la croissance et dissémination

de la tumeur

Cancer Associated Fibroblast – CAF

Tumor Associated Macrophage – TAM

Rôle clairement établi CAF et TAM dans le processus évolutif

Le cancer est une maladie tissulaire

L’interaction dynamique entre les cellules tumorales et les

cellules du STROMA, son environnement proche

Le stroma

Dialogue intime bidirectionnel entre tissu adipeux et cancer

- non seulement avec le tissu FIBREUX

- désormais surtout avec le tissu ADIPEUX

Laurent V. et coll. Obésité – Springer-Verlag, France 2014

Le tissu adipeux : composant majoritaire du Stroma

Le tissu adipeux et les cellules qui le compose sont la nouvelle facette du microenvironnement tumoral

- Peu d’attention pendant de nombreuses années

- du nombre d’études soulignent l’intérêt croissance de la communauté scientifique

- Le TA composé d’adipocytes matures et d’adipocytes progéniteurs

.capables de sécrétion d’un large panel de molécules

bioactives (adipokines)

Le tissu adipeux ou plutôt les tissus adipeux hétérogènes :

- Deux tissus distincts aux spécificités anatomiques et fonctionnelles

différentes

- Importance du modèle d’études expérimentales

Le tissu adipeux ou les tissus adipeux : réserve de lipides

- Le TA brun

- Le TA blanc

Le TA brun

Rôle majeur de l’activité métabolique mais en évidence par

le PET SCAN

Libère l’énergie sous forme de chaleur

Impliqué dans la cachexie cancéreuse NON impliqué dans

le dialogue adipocytes/cellules cancéreuse

Le TA blanc : adipocytes entourant le cancer

- Assure le maintien de l’équilibre énergétique

- Stocke l’énergie sous forme de triglycérides (TG)

- Libère cette énergie sous forme d’acides gras (AGL)

- D’aspects sphériques avec large vacuole lipidique

(95% de TG)

- ou rapidement de taille en fonction de la balance

énergétique

Le TA blanc n’est pas un tissu homogène

Adipocytes matures, cellules progénitrices (adipose derived-Stem-

Cell ADSC), préadipocytes, fibroblastes, macrophages,

lymphocytes, péricytes, cellules endothéliales, la matrice extra-

cellulaire

TA :

Spécificité anatomique et fonctionnelle selon la localisation et

importance de son extension

Sites anatomiques divers : sous-cutané : fémoro-glutéal intra-

abdominal épiploon péritoine) périgonadique glande mammaire

(énergie pour lactation)

Le TA et les adipocytes matures

Les adipocytes

- pas seulement simples réservoirs d’énergie

- mais cellules endocrines sécrétant une grande variété de

molécules appelées ADIPOKINES

Les adipokines incluent

- des hormones, des facteurs de croissance, des chimiokines,

des molécules pro-inflammatoires

L’obésité :

- modifie le profil de sécrétion des molécules

Les sécrétions adipocytaires

Les adipokines : grand nombre de protéines

Spécifiques aux adipocytes

- la leptine : .activité SNC

.contrôle prise alimentaire, thermorégulation

- l’adiponectine : métabolisme énergétique

- L’apéline : régulée par l’insuline et l’obésité

Autres protéines

- Cytokines pro-inflammatoires : TN Fα interleukines IL6,

chimiokines, MCP1 : Monocyte Chémaoattractant Protéin 1

- Facteurs pro-angiogéniques VEGF : Vascular Endothélial

Growth Factor

Des hormones stéroïdes, glucocorticoïdes

Les conséquences sont différentes selon l’expansion de différents

dépôts adipeux : la mobilisation des lipides

Si TAV (viscéral) source de cytokines pro-inflammatoire et

peptides, bio-actifs - complication de l’obésité :

- diabète type II

- maladies cardio-vasculaires

- dyslipidémies

Si TASC sous cutané = caractère protecteur

L’obésité : est associée à un état sub

- inflammatoire du à une infiltration de macrophages dans le TAV

- cet état joue un rôle majeur dans les complications de l’obésité

ROLE PARACRINE DES ADIPOCYTES DANS LA PROGRESSION TUMORALE : LE CONCEPT DE « CANCER ASSOCIATED ADIPOCYTES – CAA »

MISE EN PLACE D’UN DIALOGUE BI-DIRECTIONNEL ENTRE LES

CELLULES CANCEREUSES ET LES CELLULES NORMALES ENVIRONNANTES ACTIVEES LOCALEMENT OU RECRUTEES A

DISTANCE

ETUDES EXPERIMENTALES ET MODELISATION SUR LE DIALOGUE ENTRE ADIPOCYTES ET

CELLULES CANCEREUSES

La plupart utilisent des lignées pré-adipocytaires animales

Adipocytes matures différenciés ex-vivo maintenues in vitro

dans le système de co-culture 3D (car durée de vie très

limitées en 2D dans cellules)

Validation des modifications adipocytaires doit être effectuée

dans les tumeurs humaines

Liaisons dangereuses : dialogue paracrine entre cellules cancéreuses

et adipocytes

capacité du TA à favoriser la croissance tumorale

(prolifération) et la formation de métastases (dissémination)

Proposé la 1ère fois en 1992 : Elliot BE et coll. Int. J. Cancer 1992

Démontré 10 ans après : Manabe Y. et coll. Int. J. Pathology 2003

Aujourd’hui : identification des molécules impliquées dans le

dialogue adipocyte/cancer concernent les cytokines pro-

inflammatoires et les protéines de la MEC, de son remodelage et

les AG

Wang YY et coll. Cancer Letters 2012

Nieman KM et coll. Biochim. Biophys. Acta 2013

Le dialogue paracrine entre les cellules cancéreuses et les adipocytes

contribuent à la progression tumorale

Les adipocytes profondément remaniés sous l’influence

des cellules tumorales phénotype appelé CAA caractérisé

par :

- une délipidation

- une perte des marqueurs de différentiation terminale

- une sécrétion accrue : .de molécules pro-inflammatoires

.de la M.E.C.

.de protéines de remodelage cicatriciel

CAA sécrètent en retour :

- des molécules favorisant : .la progression tumorale

.la résistance aux traitements anti-

tumoraux

Dans un contexte d’obésité

Conséquences de l’hyperplasie et l’hypertrophie des adipocytes

- Modification des sécrétions adipocytaires

- Apparition d’une fibrose

- Apparition d’un état sub-inflammatoire

- Augmentation des sécrétions d’AGLs

Conséquences de ces modifications

- Amplification du dialogue entre les 2 tissus

- Expliquent le pronostic défavorable observé chez les

femmes obèses

LE FRONT INVASIF

Le front invasif des cancers du sein

- Les adipocytes de petite taille correspondant à des CAA

- Modification de taille et de contenu lipidique des

adipocytes en zone de contact entre le tissu adipeux et les

tumeurs invasifs

- Ils ont le profil de sécrétion similaire au modèle

de coculture décrit in vivo

Nieman KM et coll. Nature Med. 2011

Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux

Les CAAs sont caractérisés par 4 grands types de modification

1) Un phénotype pro-inflammatoire

- Niveau élevé d’expression IL6 des adipocytes corrélés :

. à leur taille

. à l’agressivité de la tumeur

. à l’infiltration des ganglions de ces cancers

Finley DS et coll. J. Urol. 2009

Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux

2) Capacité à sécréter des protéines de la MEC et de son remodelage

- favorise la croissance des tumeurs du sein in vivo et du collagène VI (COL 6)

un fragment du clivage du col 6 : l’endotrophine augmente :

. la fibrose

. l’angiogenèse

. l’inflammation du micro-environnement du cancer

Park J., Scherer PE J. Clin. Invest. 2012

Le front invasif : les adipocytes péri-tumoraux

3) Les CAA expriment MMP11 ou Stromélysine 3

L’augmentation d’expression de MMP11 favorise :

- la croissance des tumeurs du sein

- l’apparition de fragments de clivage actif du COL 6, ce dernier substrat du MMP 11

Andarawewa KL et coll. Cancer Res. 2005

Le front invasif

4) CAA caractérisé par une délipidation par transfert de lipides

- dépendent du processus de lipolyse

- libération des AGLs à l’origine du dialogue métabolique entre TA et cancer

Les acides gras :

- libérés par les adipocytes de l’épiploon sont captés par les cellules

cancéreuses

- ils sont utilisés comme source d’énergie via la β oxydation des lipides

Un tel transfert de lipides entre les adipocytes et les cellules

cancéreuses est démontré dans le cancer de :

- l’ovaire

- de la prostate

- du sein Nieman KM et coll. Nature Med. 2011

Un dialogue complexe s’établit entre les adipocytes matures et la tumeur

Mais aussi avec les autres composants du microenvironnement pour favoriser la croissance et la dissémination de la tumeur

Dialogue adipocytes/cancer

Apparition d’une résistance aux traitements

Le front invasif adipocytaire favorise l’apparition d’un phénotype de :

- radio-résistance

- chimio-résistance

L’inhibition de l’endotrophine (produit du clivage COL 6) sensibilise les tumeurs à la chimiothérapie par Cisplatine

Park J. et coll. Embo. Mol. Med. 2013

Adipocytes RE et insuline

L’effet pro-invasif des adipocytes péri-tumoraux est indépendant de l’expression de RE

La production d’estrogènes par les adipocytes

Aromatisation A E, favorise la prolifération des cancers

du sein exprimant RE+

Après la ménopause : rôle de l’insuline participant à l’initiation et la progression tumorale

Rose DP et coll. Endocrine Related Cancer 2012

CANCER ET OBESITE

UNE AUGMENTATION DU DIALOGUE PARACRINE ENTRE L’ADIPOCYTE ET LA

CELLULE CANCEREUSE

LE DIALOGUE AMPLIFIE PAR L’ACTIVITE SECRETOIRE, INFLUENCANT L’AGRESSIVITE

TUMORALE

ROLE DE L’OBESITE

Les effets de la surcharge pondérale

Etude finlandaise 2014

1600 adultes jeunes 20-40 ans NON OBESES mais en surcharge

pondérale

Apparition de modification de 3 paramètres :

- profil lipidique modifie début de maladie métabolique

- profil inflammatoire débutant : CRP

- tension artérielle augmente

Paramètres améliorés si retour au poids normal

Nieman KM et coll. Nature Med. 2011

L’obésité associée à l’augmentation de la mortalité par cancer

- problème de santé publique : surpoids et obésité

. constante dans le monde – prévalence alarmante

- OMS 2015 : prévoit 3 milliards en surpoids

700 millions d’obèses

- Obésité et mortalité par cancer s’explique par :

. incidence : sein, endomètre, colon, œsophage

. agressivité : sein, prostate et surtout rein

Dans l’obésité

Le TA, par ses modifications morphologiques et fonctionnelles favorisent localement :

- la progression tumorale

- le pronostic défavorable des obèses

- les effets paracrines du TA dans le lien entre

obésité et aggravation de la progression tumorale

L’obésité associée au cancer du sein

facteur indépendant de mauvais pronostic

Le cancer des femmes obèses :

- stade plus avancé

- fréquence plus élevée de métastases

Le TA chez l’obèse :

- amplifie le dialogue délétère entre cell tumorale et adipocyte

- perturbe l’équilibre normal des protéines sécrétés par le TA

Obésité : augmentation du dialogue paracrine entre adipocyte

et cellule cancéreuse

Obésité : facteur de mauvais pronostic

Les adipocytes présentes à proximité des tumeurs chez l’obèse

stimulent la dissémination locale et à distance

Dirat B. et col. Cancer Res. 2011

Le tissu adipeux de l’obèse

Etat inflammatoire « à bas bruit »

- zone de nécrose adipocytaire favorise la libération d’AGLs,

entourée de macrophages crown - like – structure – CLS

- taux élevés de cytokines pro-inflammatoires marqueur de cet état

surtout dans l’obésité viscérale

Obèse – tissu adipeux – impact hormonal cancer du sein

- localement sein : adipocytes mammaires

- général : adipocytes du TA viscéral

Aromatase adipocytes A E

E circulant

- effet local des E à partir synthèse locale et générale

- selon expression RE+ : effet proliférant estrogéno-induit

Nécessité à continuer à caractériser les interactions bidirectionnelles et l’identification moléculaires de médiateurs clés qui apporteront

- de nouveaux signaux de la biologie tumorale

- suggérer de nouvelles options thérapeutiques

Conclusions : Tissu adipeux et cancer du sein chez l’OBESE

Travaux des 5 dernières années

Les adipocytes et le TA composante intégrale et active du

microenvironnement du cancer du sein

Lien entre nutrition/obésité/cancer mieux appréhendés

aujourd’hui

Evolution du surpoids et obésité : attendue d’incidence

de cancers et de cancers plus agressifs liés à l’obésité

CHIRURGIE ONCO-PLASTIQUE DU SEIN

Implications cliniques

La greffe de graisse a-t-elle un impact sur la sécurité oncologique ?

L’autogreffe de tissu adipeux, lipofilling, lipomodelage au

niveau du sein comportent-ils un sur-risque de récidive ?

2 méthodes :

Greffe de graisse autologue de tissu adipeux pris ailleurs

sans danger mais abandonné (cytostéatonécrose)

Technique du lipofilling

- plastie d’augmentation ou de comblement

- transfert de graisse fraîche

*Coleman

*trieur de cellules

Technique du lipofilling : protocole de lipo injection

Coleman : beaucoup de cell matures, peu de cell souches

peu dangereux

Trieur de cellules sélectionne beaucoup de cellules souches,

progéniteurs (Adipose Derived Stem Cell - ADSC), cellules du

stroma riches en facteur de croissance - la fraction CD 34+ des progéniteurs présents dans le matériel de

lipofilling contribue à la vascularisation tumorale avec une du

développement tumoral et de métastases dans de nombreux modèles de

cancer du sein (augmentation de récidives locales)

- très grande prudence avec cette technique nouvelle comparée aux

techniques conventionnelles

Martin-Padura et coll. Cancer Res. 2012

Aucune étude clinique actuelle du sur-risque lié au trieur de cellules

2012 Recommandations de la Société Française de

Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique

2015 janvier Le rapport de l’HAS renforce, affine et complète les

recommandations sur les conditions de sécurité des

auto-greffes de tissu adipeux au niveau du sein.

Revues bibliographiques et analyses médico-scientifiques

VIVES POLEMIQUES SUR LE SUR-RISQUE CARCINOLOGIQUE DE

RECIDIVE APRES MASTECTOMIE, TRAITEMENT CONSERVATEUR,

CHIRURGIE ESTHETIQUE

Conclusions du rapport

Pas d’augmentation du risque carcinologique secondaire à cette

procédure chirurgicale

mais : nombre faible d’études prospectives, caractère non comparatif, non

randomisé, durée de survie limitée, faible effectif de patientes

incluses

Pas de conclusions définitives sur la sécurité carcinologique

chaque praticien est libre de décider si les conditions sont réunies pour

proposer ce type d’opération à ses patientes, informées et éclairées

L’avis HAS renforce autant les optimistes (feu vert) que les

pessimistes (feu orange)

Constitution d’une base de données anonymes pour inclure toutes

les patientes bénéficiant d’une auto-greffe Frédéric Bodin, Catherine Bruant-Rodier (Hôpitaux universitaires de Strasbourg) Lettre à la rédaction.

Elsevier Editorial System for Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Sous presse mai 2015

Travaux des 10 dernières années

Adipocytes : composant important du microenvironnement tumoral

Lien mieux compris entre nutrition, obésité et cancer

Avec augmentation attendue incidence obésité

Avec augmentation attendue d’incidence des cancers agressifs

La relation entre cellules adipeuses et cancéreuses rendent nécessaire des

recherches fondamentales et cliniques

Les cliniciens doivent considérer l’obésité et les facteurs métaboliques :

- non seulement comme facteur de risque de cancer

- mais aussi pour impulser des essais clinques

- et pour élaborer des stratégies originales, visant à prévenir et à traiter des sous-

groupes de patientes spécifiques

Remerciements à Victor LAURENT et coll.

Photographies issues de son article publié dans un numéro

thématique

«Micro-environnement tumoral» m/s n°4, vol 30, avril 2014

Le jeune marche plus vite que le vieux

mais le vieux connaît la route

Le Sage