Quels pré-requis pour un

antirétroviral en PrEP par voie

orale ?

Médecine Interne et Maladies Infectieuses

CHU BicêtreLe Kremlin-Bicêtre

Jade Jade GHOSNGHOSN

EA 3620 Paris Descartes Laboratoire de Virologie

CHU Necker Paris

Cahier des charges

• Données de tolérance favorables• Profil de résistance• Facilité de prise, absence de

contraintes alimentaires• Propriétés pharmacocinétiques (1/2

vie plasmatique et intracellulaire)• Diffusion dans le tissu cible +++

Cochrane Collaboration, 2009

Quels candidats ?

• INTI : TDF, FTC• INNTI : ETR• IP/r : ATV/r, DRV/r• II : RAL• Antagonistes de CCR5 : MVC

Quels tissus cibles ?

• Vagin et jonction exocol – endocol

• Rectum

Quel type de PrEP ?

• En continu

• Intermittente, à la demande

lemeilleur

…de la CROI 2006

Femmes Hommes

J1 ≥ 14 jours J1 ≥ 14 jours

Ratio des C24H 9,7 ± 15,2 8,8 ± 12,1 4,4 ± 5,1 5,1 ± 6,8

Ratio des ASC024H 4,2 ± 3,9 2,5 ± 3,1

Rapports tractus génital/plasma des concentrations extracellulaires de TDF Rapports tractus génital/plasma des concentrations extracellulaires de TDF

Diffusion du TFV dans le tractus génital de patients infectés par le

VIH

Diffusion du TFV dans le tractus génital de patients infectés par le

VIH

Vourvahis M., CROI 2006, Abs. 569

lemeilleur

…de CROI 2010

Garcia-Lerma G, CROI 2010, Abs. 83

Concentrations de TFV (ng/ml) Concentrations de FTC (ng/ml)

1

10

100

1 000

10 000

0 2 5 24

Sécrétions rectales

Plasma

1

10

100

1 000

10 000

0 2 5 24 Heures

Plasma

Sécrétions rectales

Prophylaxie pré-exposition intermittente de l’infection SHIV par TVD chez le macaque (4)

Prophylaxie pré-exposition intermittente de l’infection SHIV par TVD chez le macaque (4)

• Profil PK favorable du FTC avec une diffusion précoce (dès 2 h) dans les sécrétions rectales et complémentaire de celui du TFV qui ne se retrouve que 24 h après l’administration orale de TVD

• Concentrations plasmatiques de TFV à 24 h élevées, expliquant l’exposition importante et la persistance tissulaire de TFV-DP

lemeilleur

…de la CROI 2011PrEP par TDF/FTC et événements indésirablesPrEP par TDF/FTC et événements indésirables

• Tolérance de TDF/FTC oral dans iPrEx (1)

– Nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04)– Perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04)– Élévation de la créatinine (2 % vs 1 % ; p = 0,08)– Diminution discrète (0,7 à 1 %) mais significative de la

densité minérale osseuse à 24 semaines par rapport au groupe placebo (mais DMO plus basse qu'attendue chez tous les patients à l'inclusion) (2)

(1) Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; (2) Mulligan K, CROI 2011, Abs. 94LB

23

lemeilleur

…de CROI 2010

Diffusion d’ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1)

Diffusion d’ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1)

• Etude PK ouverte, chez 12 sujets sains VIH-

• Objectifs – détermination des expositions de ETR dans le plasma sanguin

(PS), le liquide séminal (LS) et le tissu rectal (TR) après dose unique et doses répétées

– détermination des fractions libres séminales d’ ETR

• Méthode– doses ARV : ETR (200 mg bid)– prélèvements :

• sang à J1, J7 et J8 : 0h, 1h, 2h, 3h, 6h, 8h, 12h après la prise• 2 échantillons de sperme à J1 et 6 échantillons entre J7 et J8• biopsies rectales à J1 et entre J7 et J8 (10 au total)

– mesure des concentrations par LC-MS/MS– détermination des fractions libres par la méthode d’équilibre

de dialyse– analyse PK par méthode non-compartimentale (Winonlin 6.1)

Brown K, CROI 2011, Abs. 992

60

lemeilleur

…de CROI 2010

Diffusion de ETR BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2)

Diffusion de ETR BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2)

Brown K, CROI 2011, Abs. 992

Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g)

Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8)

ETR

HeuresHeures

100 000

10 000

1 000

100

10

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

100 000

10 000

1 000

100

10

ETR

Tissu rectal Plasma sanguin

Liquide séminal

61

Mais …..

• Résistance aux INNTI en primo-infection : 6%

• ETR:– 4 cp (2 cp avec nouvelle formulation)– 2 prises/jour (mais ½ vie permettrait une prise

par jour)– Contrainte alimentaire

• Quid de rilpivirine ? Seule ou en association ?

Concentrations des IP à l’état d’équilibre dans les secrétions cervico-vaginales

Kwara, CID 2008

lemeilleur

…de la CROI 2011

Diffusion de DRV, RTV BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2)

Diffusion de DRV, RTV BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2)

Brown K, CROI 2011, Abs. 992

Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g)

Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8)100 000

10 000

1 000

100

10

100 000

10 000

1 000

100

10

100 000

10 000

1 000

100

10

100 000

10 000

1 000

100

10

RTV

HeuresHeures

DRV

RTV

DRV

Tissu rectal Plasma sanguin

Liquide séminal

61

lemeilleur

…de CROI 2009

Diffusion de DRV et RTV BIDdans les fluides cervico-vaginaux

Diffusion de DRV et RTV BIDdans les fluides cervico-vaginaux

• Sous étude PK de l’étude GRACE• 6 femmes VIH pré-ménopausées, traitées

par DRV/r (600/100 mg bid)• PK intensives, sur 12 h, à l’état d’équilibre

dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV)

• Absence de mesure de la CV dans FCV

Patterson K, IDSA 2009, Abs. P270

200 000

150 000

100 000

50 000

10

20 000

15 000

10 000

5 000

0

DRV RTV

ASC (ng.h/ml) de DRV et RTVdans le plasma () et les FCV ()

ASC (ng.h/ml) de DRV et RTVdans le plasma () et les FCV ()

DRV RTV

Plasma FCV Plasma FCV

Cmax (ng/ml) 7 615(5 660-8 085)

12687(9 551-15 970)

813(658-1691)

1 051(706-2188)

Tmax (h) 6 (4-13)) 8 (8-11) 4 (4-7) 7 (4-7)

ASC0-12h (ng.h/ml) 66 368(48 847-89 230)

74219(56 795-101007)

5 547(4 445-9 623)

5 600(3 933-8 313)

Rapport ASC FCV/plasma 1,46 (1,04-1,70) 0,7 (0,57-1,17)

Paramètres PK de DRV et RTV dans le plasma et les FCVParamètres PK de DRV et RTV dans le plasma et les FCV

• Conclusion : bonne pénétration du DRV dans les FCV de femmes VIH pré-ménopausées

55

Mais ……

• Liaison aux protéines ++• DRV/r: études réalisées avec 600/100

bid• Moins bonne diffusion dans les

fluides cervico-vaginaux par rapport aux autres classes ARV

• Problème de l’absence de co-formulation avec le « boost »

Semen Protects CD4+ Target Cells from HIV

Infection but Promotes the Preferential Transmission

of R5 Tropic HIV

Balandaya et al, Journal of Immunology 2010

MVC dans le tissu rectal

                                                                                                                                    

 

MVC dans le tissu rectal

lemeilleur

…de CROI 2009

Dumond J, CROI 2008, Abs. 135LB

0

2

4

6

8

10

12

État d’équilibre

Rap

port

A

SC

F

CV

/PS

12 3 4 6 7

10

100

1 000

10 000

5

CI90 sans protéines = 0,5 ng/ml

Jours

Con

cent

ratio

n de

MV

C

(ng/

ml)

PSFCV

Cmin (J2-J6) Profils PK

Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin

Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin

01

2 4 6 10 12

10

100

1 000

10 000

8Heures

PSFCV

• Conclusion - L’ASC de MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 4 x plus élevée que

dans le plasma sanguin et l’ASC de MVC dans le tissu vaginal 2 x plus élevée que dans le plasma sanguin

- La Cmin de MVC mesurée à 72 h dans les fluides cervico-vaginaux est de l’ordre de celle mesurée à 12 h dans le plasma sanguin

- La fixation protéique du MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 10 x plus faible que dans le plasma sanguin

Certains auteurs proposent une utilisation en QD

mais ….

Virus (%)

R5 R5X4 X4

Primo infection VIH

Madrid Cohort (n=67) 87 13 -

Spanish study (n=296) 83 17 -

Seroconverters <1 year (n=61)

Cohorte PRIMO France (n=390)

84

84

16

16

-

-

Infection Chronique, patients naïfs

Homer (n= 979) 82 18 < 1

Chelsea & Westminster (n= 402) 81 19 < 1

Merit (n=1428) 85 15 < 1

Poveda, J Med Virol 07; de Mendoza, JAC 07; de Mendoza JAIDS 08; Frange, JAC 2009;Brumme, JID 2005; Moyle, JID 2005; Coakley, IWTHE 06

Tropisme du VIH chez les patients naïfs

lemeilleur

…de l’IAS 2009Diffusion du RAL dans le tractus génital fémininDiffusion du RAL dans le tractus génital féminin

• 7 femmes VIH- recevant RAL 400 mg bid de J0 à J6 et 400 mg x 1/j à J7• Dosage du RAL dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) et le plasma• Résultats :

– rapport ASC FCV/plasma • après la 1ère dose = 0,64 (0,26-1,91)• à l’état d’équilibre = 0,93 (0,41-1,69)

– demi-vies terminales : 17h dans les FCV et 7h dans le plasma

Jones A, 10th IWCPHT 2009, Abs. O06

Profils PK après la 1ère dose de RALProfils PK après la 1ère dose de RAL Profils PK du RAL à l’état d’équilibre Profils PK du RAL à l’état d’équilibre

Heures

0 2 4 6 8 10 12

Con

cent

ratio

n R

AL

(ng/

ml)

1

10

100

1 000

10 000

Plasma 1ère dose

FCV 1ère dose

Médiane (IQR)

0 2 4 6 8 10 12

Con

cent

ratio

n R

AL

(ng/

ml)

1

10

100

1 000

10 000

Plasma FCV

Médiane (IQR)

Heures

45

Mais…

• BID

• ½ vie plasmatique courte

• Barrière génétique

• Absorption: grande variabilité inter et intra-individuelle

• pas de données dans le tissu rectal

lemeilleur

…de la CROI 2011Calendrier des essais de PrEPCalendrier des essais de PrEP

20042004 20052005 20062006 20072007 20082008 20092009 20102010 2012201220112011

11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44 11 22 33 44

Extended safety Trial/CDC 4323 US

Bangkok Tenofovir study/CDC 4370 Thaïlande

CDC 4940 TDF2/CDC 4940 Botswana

iPrEx multi-pays

CAPRISA 004 Afrique du Sud

Partners PrEP Kenya + Ouganda

FEM-PrEP multi-pays

VOICE/MTN 003 multi-pays

IAVI E001, E002 Kenya + Ouganda

PrEP in YMSM/ATN 082 Etats-Unis

TDF voie orale

TDF/FTC voie orale

Ténofovir gel topique

TDF et TDF/FTC voie orale

TDF et TDF/FTC voie orale et ténofovir gel topique

FHI Afrique de l’OuestFHI Afrique de l’Ouest

20132013

22 33 4411

Celum C, CROI 2011, Abs. 120

27

lemeilleur

…de CROI 2009

Voie orale ou voie locale pour la prévention de la transmission du VIH ?

Voie orale ou voie locale pour la prévention de la transmission du VIH ?

• L’avenir pourrait résider dans l’utilisation combinée de ces deux voies d’administration

Van Griensven F, IAC 2010, Abs. WESY0702

Sang Muqueuse

Voie orale

Voie locale

Objectif de concentrations des ARV

7

Voie orale : meilleurs candidats = INTI > INNTI

lemeilleur

…de la CROI 2011

Prévention combinée du VIH : 1. Situation d'épidémie généralisée

(Afrique subsaharienne)

Prévention combinée du VIH : 1. Situation d'épidémie généralisée

(Afrique subsaharienne)

• Prévalence : 5 à 25 %– environ 20 % des adultes testés– peu de circoncision masculine– contaminations majoritairement

au sein de couples sérodifférents

Circoncisionmasculine

Dépistage+++

Traitement ARV des personnes VIH+

Initiation plusprécoce ?

Counseling de réduction

de risque

PrEp Orale et locale

- couples sérodifférents- femmes jeunes

- femmes à haut risque- homosexuels

Celum C, CROI 2011, Abs. 120

29

lemeilleur

…de la CROI 2011

Prévention combinée du VIH : 2. Situation d'épidémie concentrée(homosexuels masculins aux USA)

Prévention combinée du VIH : 2. Situation d'épidémie concentrée(homosexuels masculins aux USA)

– Prévalence environ 20 %– environ 20 % des personnes VIH+

ignorent leur statut– Disparités d'accès aux soins

PrEPHARSAH

à haut risque et couples

sérodifférents

DépistageTraitement ARV

des personnes VIH+

Counseling de réduction

de risque

Celum C, CROI 2011, Abs. 120

30