Suivi biologique « simplifié » dans les pays du Sud

Eric Delaporte

CHU Gui de Chauliac, Montpellier

UMR 145 IRD / UM1

VancouverConstat

FSTI

Programmes PilotesEx: Sénégal

UNAIDSDrug Initiative

Bithérapie

Access Générique

PEPFAREt

Autres agences

Fonds Global

OMS“3 X 5”

Esther

20071996

Accès au traitement dans les Pays du Sud

200320022001200019981997

ONG

“Accès universel”

Traitement Prévention et traitement

Prévention

Difficultés d’accès au traitementAccessibilité,infrastructure

Manque de médecins et « turn over » – 1 médecin / 10 000 habitants au Cameroun– Surtout en milieu rural

• 1 médecin / 30 000 habitants

Rôle des infirmiers++

Plateau technique non adapté au suivi biologique des patients VIH(coûts,logistique,disponibilité)

Ressources financières insuffisantes- oui, mais…

Approche de Santé Publique

Approche intégrée et décentralisée

Des traitements simplifiés et standardisés« 4 S » -Start,-Subsitute,-Switch,-Stop

Un suivi biologique simplifié

WHO classification of HIV-associated clinical disease

Classification of HIV-associated clinical disease WHO Clinical Stage

Asymptomatic 1

Mild 2

Advanced 3

Severe 4

Recommandation OMS

• Charge virale non nécessaire• CD4 important, mais pas un obstacle.

Evaluer l’éligibilité Stade III de l’OMS

Facile:• Candidose orale

• Leucoplasie chevelue langue

• Tuberculose dans l’année

• Infections bactériennes sévères

Difficile:• Perte de poids> 10%

• Diarrhée chronique> 1mois

• Fièvre chronique > 1 mois

Evaluer l’éligibilité Stade IV de l’OMS

Facile

• Tuberculose extrapulmonaire

• Sarcome de Kaposi

• Méningite à crypto.

Difficile:

• Toxoplasmose cérébrale

• Cryptosporidiose

• Cytomegalovirus

Tolérance

• Approche de référence

– NFS, plaquettes– ALAT/ASAT

– Amylasémie– Créatininémie– Cholestérol– Triglycérides– Glycémie

• Approche SP

– NFS, plaquettes– ALAT/ASAT

– Glycémie si glycosurie +

– Ou orienté par la clinique

Efficacité

• Approche de référence

– Charge virale

– CD4

– (Critères cliniques)

• Approche SP

– Critères cliniques•Stade IV

Clinical, CD4 Cell Count, and Virological Definitions of Treatment Failure

for Patients on a First-Line Antiretroviral Regimen

Clinical failure a Occurrence of new or recurrent WHO stage 4 condition b c

CD4 cell failure d Fall of CD4 count to pre-therapy baseline (or below) or 50% fall from the on-treatment peak value (if known) or Persistent CD4 levels < 100 cells/mm3 e

Virological failure

Plasma viral load >10,000 copies/ml f

a. This event must be differentiated from the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)b. Certain WHO clinical Stage 3 conditions (e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections), may not be an

indication of treatment failure, and thus not require consideration of second-line therapy; c. Some stage 4 conditions ( EPTB: simple lymph node TB, uncomplicated TB pleural disease,

esophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be an indicator of treatment failure and thus not require consideration of second-line therapy;

d. Without concomitant infection to cause transient CD4 cell decrease.e. Some experts consider that patients with persistent CD4 cell count <50/mm3 after 12 months on ART

may be more appropriate.f. The optimal viral load value at which ART should be switched has not been defined. However, values of

more than 10,000 copies/ml have been associated with subsequent clinical progression and appreciable CD4 cell count decline.

10 000

1 000

EchecVirologie

EchecImmunologie

Manifestation clinique

TCD4

Réplication Virale Résistance

Quel échec? Et quelles conséquences?

Temps

Recommended minimum frequency of laboratory tests for monitoring in resource-limited settings

Diagnosis and monitoring laboratory tests

Pre ART*(at entry into

care)

At initiation of 1st or 2nd line ARV

regimen Every 6 months

As required(symptom directed)

HIV diagnostic testing - -

Haemoglobin a -

WBC and differential b - -

CD4 cell count c

Pregnancy testing d - -

Full chemistry (including, but not restricted to, ALT e, other liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase, lipase, lactate and serum electrolytes)f

- - -

Viral load measurement g - - -

* Pre ART assessment is also used to decide if co-trimoxazole prophylaxis is indicated

Test de résistance

• En santé publique

a. Evaluation de l’efficacité de la prise en charge sur une cohorte

b. Surveillance de l’émergence de souches résistances aux antirétroviraux chez les patients non traités

Pour répondre à l’urgence mise en placed’une stratégie « allégée » de suivi (OMS)

Mais

Est elle acceptable,efficace, réaliste,…?Est elle dangereuse pour la personne et/ou la communauté?Est elle nuisible au développement de plateaubiologique de qualité?

« Learning by doing »

DART Trial :

« Extensive resistance evolues over 48

weeks in those with viremia who

continue to receive first line treatment ».Pillay et al, CROI 2007

Expérience de Durban

+/- 50% de mutations de résistance après 10 moisMarconi et al CROI 2007

EXPERIENCE CAMEROUNAISE

– Etude « STRATALL » ANRS/ESTHER

S Koulla-Shiro,Ch Kouanfack,Ch Laurent,Delaporte

Approche alternative proposée (OMS)

• Tous les niveaux de la pyramide sanitaire – Hôpitaux nationaux, régionaux, de district– Centres de santé

• Critères simplifiés– Charge virale VIH-1 et CD4 non indispensables– Bilan de tolérance limité– Critères cliniques ++

• Personnel– Médecins– Infirmiers– Agents de santé communautaires

Objectifs de l’étude

• Objectif principal– Comparer le gain en CD4 chez des patients recevant un

traitement antirétroviral selon l’approche de santé publique et chez ceux traités avec l’approche de référence, dans des hôpitaux de district

• Objectifs secondaires– Comparer entre les 2 approches

• L’efficacité virologique et clinique• La tolérance clinique et biologique• L’observance• L’émergence de résistances virales• L’impact sur la vie quotidienne des patients• L’acceptabilité pour les patients et les soignants• Les performances coût-efficacité

Schéma d’étude

• Essai d’intervention, contrôlé, randomisé, multicentrique, sans insu sur l’intervention, de non infériorité

• 9 hôpitaux de district (province du Centre au Cameroun)

• Randomisation des patients en 2 bras parallèles (approche de santé publique ou approche de référence), stratifiée sur les centres

• 2 x 215 patients• Durée du suivi : 24 mois• Traitement antirétroviral disponible dans le

programme national

Caractéristiques à l’inclusion (1)

Approche de référence

Approche santé publique

p

Femme - % 68,0 64,4 0,5

Age médian

(EIQ) - années

39

(31-46)

36

(30-44)

0,2

Délai médian statut VIH+ (EIQ) - mois

2,2

(1,2-6,3)

2,1

(1,2-5,6)

0,7

Poids médian (EIQ) - kg

55

(48-62)

55

(48-60)

0,6

BMI médian

(EIQ) – kg/m²

19,9

(18,0-22,1)

19,9

(18,3-21,3)

0,6

Caractéristiques à l’inclusion (2)

Approche de référence

Approche santé publique

p

Stade OMS - %

3

4

77,1

22,9

77,4

22,6

0,9

CD4 médians (EIQ) - /mm3

188

(92-336)

215

(80-370)

0,5

VIH-1 ARN médiane (EIQ) – log10 cop/ml

5,5

(4,8-6,0)

Hb médiane

(EIQ)

9,7

(8,6-11,1)

9,8

(8,5-11,2)

0,9

Gain en CD4 à M6

Approche de

référence

N=46

Approche santé publique

N=61

p

moyenne

médiane

EIQ

210

218

84-325

208

183

119-286

0,9

Survie à M6

Jours

0 30 60 90 120 150 180

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Approche de référence

Approche de santé publique

Test du log-rank : p=0,4

Délai médian des décès : 28 jours (EIQ 16-79)

Suivi Virologique

- Méthode classique : coût / appareillage

Mais une baisse sensible des coûts,qui profite à ?

PCR Temps réel et test générique,mais « qualification » en attenteANRS, Ch.Rouzioux

-Méthodes alternatives :

-Ag P24 US : oui pour l’enfant non pour le suivi de cohorte-Test cavidi (mesure de la RT),cher et peu évalué-Test dipstick H Lee??

Niveau 1 Niveau 2 Niveau3

Approchequalitative

Approchesemi-quantitative

Approchequantitative

Routine RechercheRoutine

DIAGNOSTICPEDIATRIQUE

ESSAISCLINIQUES

SUIVI DE L’EFFICACITEDES HAART

Test ANRS Test p24 US

Test ANRS Test Dipstick Test Cavidi

Test moléculairesagrées Test ANRS

Fréquencedes mesures

Une à 4-6 semaines de vieSi négatif, une autre 2 mois après arrêt de l’allaitement maternel

Une/an Quatre/an

Coût < 5-10€/test < 5-10€/test > 20€/test

Niveau des ressources humaines/infrastructures/équipememnt Moyen ElevéMoyen

Prélèvements PlasmaDBS/DPS

PlasmaPlasmaDBS/DPS?

Proposition d’une stratégie adaptée aux pays du Sud pour un passage à l’échelle des tests de CV VIH-1 selon 3 niveaux en fonction du degré d’exigence souhaité. François ROUET et Christine ROUZIOUX

Papier filtre sous pli fermé

Papier filtre sous pli ferméPapier

filtre sous pli fermé

Papier filtre sous pli fermé

Papier filtre sous pli fermé

Papier filtre sous pli fermé

Place du DBS: CV /Résistance

NC Toure Kane

Conclusions :

Evolution des recommandations/laboNécessité absolue d’une recherche/accompagnement d’évaluationImportance de la recherche pour la mise au point de techniques alternatives de suivi

Les indicateurs d’efficacité des programmes internationaux ne peuvent plus se limiterau « décaissement » et au nombre de personnes mis sous ARV.

Diagnosis and monitoring laboratory testsPrimary care

levelDistrict

level

Regional/ referral level

HIV antibody testing

HIV virological diagnostic testing - +

Haemoglobin +

WBC and differential -

CD4 (absolute count and %) -

Pregnancy testing +

ALT -

Full chemistry (including but not restricted to: liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase and serum electrolytes)

- -

Diagnostic tests for treatable

coinfections and major HIV

-related opportunisticdiseases

Basic microscopy for TB and malaria (sputum smear for TB and blood film for malaria

diagnosis)

+

Full cerebrospinal fluid (CSF) aspirate examination

(microscopy, India ink, Gram stain, Ziehl-Neelsen);

syphilis and other STI diagnostic tests

-

Diagnostic tests for hepatitis B, hepatitis C serology, bacterial microbiology and cultures

anddiagnostic tests and procedures for PCP,Cryptococcus, toxoplasmosis and other major

OIs)

- +

HIV viral load measurement - - +

Laboratory capabilities for ART monitoring in resource-limited settings

New orrecurrent eventon ARTa

Recommendations Additional managementoptions

Asymptomatic(T1)

Do not switch regimen• Maintain scheduled follow-up visits,

including CD4 monitoring (if available)• Continue to offer adherence support

Stage 2 event(T2)

Do not switch regimenb

• Treat and manage staging event• Assess and offer adherence support• Check if on treatment for at least six

months• Assess continuation or reintroduction of

OI prophylaxis• Schedule earlier visit for clinical review

and consider CD4 (if available)c

Clinical staging events to guide decision-making on switching

Stage 3 event(T3)

Consider switching regimenbd

• Treat and manage staging event and monitor response

• Assess and offer adherence support• Check if on treatment for at least six

months• Check CD4 cell count (if available)cd

• Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis

• Institute more frequent follow-up

Stage 4 event(T4)

switch regimenbe

• Treat and manage staging event and monitor response

• Check if on treatment for at least six months

• Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis

• Check CD4 cell count (if available)c

• Assess and offer adherence support

a Refers to clinical stages while on ART for at least six months(termed T1, T2, T3,T4).b Differentiation of opportunistic infections from immune reconstitution inflammatory syndrome is necessary.c Treat and manage the staging event before measuring CD4 cell count.d Certain WHO clinical stage 3 conditions(e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections) may be indicator of treatment failure and thus require consideration of second)line therapy; response to appropriate therapy should be used to evaluate the need for switching of therapy.e Some WHO clinical stage 4 conditions (lymph node TB, uncomplacated TB pleural disease, oesophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be indicators of treatment failure and thus do not require consideration of second-line therapy; response to apprope-riate antimicrobial therapy should be used to evaluate the need to switch therapy.

WHO Clinical Staging

Clinical Failure(CD4 and VL not available)

Immunologic Failure(VL not available)

Immunologic and Virologic Failure

(CD4 and VL available)

1 N/A Do Not Switch Consider

Switch

2 N/A Do Not Switch Consider Switch

3Consider Switch Switch Switch

4Switch Switch Switch