Cohorteculpitacoilly

La cohorte CUPILT:son impl icati on pour les t ra i tements

anti viraux des t ransplantés hépati quesA u d r ey C O I L LY

Centre Hépato-Biliaire

HO

PITA

L PA

UL

BR

OU

SSE

Pourquoi CUPILT?

1200 TH par an

Source: http://www.agence-biomedecine.fr

2006 2007 2008 2009 2010 2011

26.2

9

24.1

4.4

6.6

Cirrhose alcoolique

Cirrhose post-hépatite C

Cirrhose post-hépatite B ou B+D

Carcinome hépatocellu-laire

Cirrhose d'origine biliaire

Cholangite sclérosante

Pathologie métabolique

Cirrhose auto-immune

Retransplantation élective

>20% VHC

Agence de la Biomédecine

La récidive de l’hépatite C: un défi durant 2 décennies

Burra, P. J Hepatol. 2013

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

102030405060708090

100

75

68

6552

HBVHCV

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

102030405060708090

100

71

64

6048

Survie globale

Survie du greffon

months months

ELTR, n=19,335 patients, log-rank p<0.001

Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients

SVR 12

PR Burton Verna* Coilly*

30%

63%

51%47%

Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez le patient transplanté

Tolérance médiocreEI Hématologiques InfectionsRejets

Arrêt prématuré dans 60% cas

1. Coilly A, et al. J Hepatol. 2014 3. Verna E et al. Transplantation. 2015 2. Burton J, et al. J Hepatol. 2014

SVR 12


30%

63%

51%47%

* Récidive sévère

% Coilly (n=81)

Anémie 95

Leucopénie 54

Thrombopénie 38

RBV reduction 70

EPO 94

Transfusion 40

GCSF 18

Eltrombopag 6

BPAR 12

Insuffisance rénale 7

Infection 31

Décès 7


INTERACTIONS+++

IP 1ère génération

1. Coilly A, et al. J Hepatol. 2014 3. Verna E et al. Transplantation. 2015 2. Burton J, et al. J Hepatol. 2014

SVR 12


30%

63%

51%47%

* Récidive sévère

% Coilly (n=81)

Anémie 95

Leucopénie 54

Thrombopénie 38

RBV reduction 70

EPO 94

Transfusion 40

GCSF 18

Eltrombopag 6

BPAR 12

Insuffisance rénale 7

Infection 31

Décès 7


INTERACTIONS+++

IP 1ère génération

Révolution thérapeutique

1989-1998

1998-2001

A partir de 2011 2014 - 2015

€€€€€€€€

Ribavirine

Interferon

Peg-Interferon

2001-2010

ANRS CO23 CUPILTObservatoire des patients transplantés hépatiques présentant

une récidive virale C traités par un Agent Antiviral Direct

Investigateur coordonnateur : Pr. Georges-Philippe PAGEAUXService d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier

Co-investigateur coordonnateur : Pr. Jean-Charles DUCLOS-VALLEECentre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif

Investigateur coordonnateur délégué : Dr Audrey COILLYCentre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif

Centre de Méthodologie et de Gestion: Pr Eric BELLISSANTService de Pharmacologie–CIC Inserm0203, Hôpital Pontchaillou, Rennes

Objectifs de CUPILT Principal

Évaluer l’efficacité, définie par l’obtention d’une RVS à 12 semaines après l’arrêt du traitement, des AAD avec ou sans association à un traitement par Peg Interféron et/ ou Ribavirine, chez les patients transplantés hépatiques ayant une récidive virale C chronique active

Secondaires

Décrire la réponse virologique du VHC en cours et à la fin du traitement

Évaluer la tolérance aux nouveaux AAD après transplantation hépatique

Évaluer l’influence du traitement immunosuppresseur sur la réponse virologique

Étudier les interactions médicamenteuses des AAD avec les traitements concomitants (en

particulier les IS)

Évaluer la survenue de résistance virale aux AAD après transplantation hépatique

Établir des facteurs prédictifs de l’échec au traitement et de la résistance virale

Évaluer l’incidence d’un rejet du greffon au cours du traitement

Étudier l’évolution histologique hépatique au cours et en fin de traitement

Pour qui et comment?

Critères de sélection

Critères d’inclusion Sujet âgé de plus de 18 ans Transplanté hépatique, Infecté par le VHC avant la transplantation, Présentant une récidive virale C (quelque soit le génotype) avec un ARN du

VHC détectable avant l’inclusion devant recevoir ou recevant une thérapie antivirale par un agent antiviral direct ou ayant déjà terminé le traitement mais toujours en cours de suivi (dans la limite de 48 semaines après la fin du traitement)

Sont incluables

les greffes multiples les patients naïfs ou en échec de traitement, quelque soit le schéma

antérieur, avant comme après la transplantation les patients co-infectés VIH ou VHB tous les degrés de fibrose hépatique

Calendrier de recueil des données

J0 S1 S2 S3 S4 S6 S8 S12 S16* S20* S24* S36*

Visite de fin de

traitement§

Consultation X X X X X X

Bilan biologique X X X X X X X X X X X X X

Sérothèque/ plasmathèque X X X X X X X

Cellulothèque X** X

* en fonction de la durée de traitement§ A recueillir lors de l’arrêt du traitement. Si cette visite correspond à une autre visite du calendrier, elle s’y substituera.

Pendant le traitement

Follow-up S4

FUS4Follow-up S12

FUS12Follow-up S24

FUS24Follow-up S48

FUS48

Consultation X X X X

Bilan biologique X X X X

Sérothèque/ plasmathèque X X X

Après le traitement

Etats des lieux en 2015

25 centres

Rennes

Tours

Poitiers

Bordeaux

Toulouse

Montpellier

Marseille

Nice

Grenoble

LyonLimogesClermont-Ferrand

Besançon

Strasbourg

Lille

Rouen

La Roche/Yon

Bruxelles

Villejuif Créteil ClichyParis St AntoineParis La Pitié Salpêtrière

Georges-Philippe PageauxJean-Charles Duclos-ValléeArmando AbergelLaurent AlricCamille BeschDanielle Botta-FridlundYvon CalmusValérie CanvaMaryline Debette-GratienLouis d’AlterocheVictor De LedinghenVincent Di MartinoJérôme DumortierFrançois DurandChristophe DuvouxFrançois HabersetzerPauline Houssel-DebryNassim KamarPascal LebrayVincent LeroyHélène MontialouxChristophe MorenoPhilippe PerréSylvie RadenneChristine SilvainAlbert Tran

CMGEric BellissantClaire Fougerou-LeurentAurélie VeislingerMustapha AhmimAlain CaroHélène DanjouAnne LaligantKhellaf OuamaraJulie RaimonAlain RenaultRégine ThierryChristelle TualEmilie Rossignol

ANRSJean-François DelfraissyVentzislava Petrov-SanchezAlexandra RohelInga BertucciAlpha Diallo

InclusionsO

ct-1

3

Dec

-13

Feb-

14

Apr-

14

Jun-

14

Aug-

14

Oct

-14

Dec

-14

Feb-

15

Apr-

15

Jun-

15

Aug-

15

Oct

-15

Dec

-15

Feb-

16

Apr-

16

Jun-

16

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

590

Recrutement théorique 2013Inclusions

Nb de patients

Durée de traitement prévue(semaines) SOFO

SOFO + DACLA

SOFO + LEDI

SOFO +

SIME

SOFO +

TELA

SIME +

DACLA Total

12 16 73 97 18 1 205

24 62 268 33 21 1 385

Les résultats scientifiques


L’association Sofosbuvir+Daclatasvir

SOFO+DCV après TH

Choix de l’investigateur

Sem 0 Sem 12 Sem 24 Sem FU12

SOF+DCV

SOF+DCV+RBV

SOF+DCV+RBV

SOF+DCV

n=11

n=3

n=52

n=64

Coilly A, et al. EASL, 2015

Efficacité: 96% RVS12

SOF+DCV (n=11) SOF+DCV+RBV (n=3) SOF+DCV (n=64) SOF+DCV+RBV (n=52)Week 12 Week 24

100%

67%

100% 98%100%

67%

97% 96%

EOT SVR12

Echappement n=1PV n=1

Rechute n=1 2 décès

p=ns


Amélioration clinico-biologique 28 patients MELD>25

-22-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20246

SOF+DCV, n=9

-22-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20246

SOF+DCV+RBV, n=17


Tolérance

Globale (n=130) SOF+DCV (n=75) SOF+DCV+RBV (n=55)

EIG 30 (23.1) 15 (20.0) 15 (27.3)

Décès 2 (1.5) 0 (0) 2 (3.6)

Evts cardiaques 4 (3.0) 1 (1.3) 3 (5.5)

Rejet 2 (1.5) 1 (1.3) 1 (1.8)

Infections sévères 9 (6.9) 3 (4) 6 (10.9)

Anémie 49 (37.7) 17 (9.3) 32 (58.2)

Neutropénie 35 (27) 13 (17.3) 22 (40)

Thrombopénie 37 (28.5) 20 (26.7) 17 (30.1)


0 4 8 12 16 20 24 28 3250

60

70

80 SOF+DCV SOF+DCV+RBV

Semaines

Clai

ranc

e Cr

eatin

ine

(ml/

min

)

FUW4 FUW12

Baisse moyenne entre le début et la fin du traitement 72.7±29.0 à 68.7±26.1mL/min, p <0.0001


Préoccupations: rein et IS

0 4 8 12 16 20 24 28 3250

60

70

80 SOF+DCV SOF+DCV+RBV

Semaines

Clai

ranc

e Cr

eatin

ine

(ml/

min

)

FUW4 FUW12

Baisse moyenne entre le début et la fin du traitement 72.7±29.0 à 68.7±26.1mL/min, p <0.0001

4%

19%

-5%

0%

-4%

34%

21%

2%

Baseline/W4 Baseline/EOT

Variations dose

d’immuno-suppression

Ciclosporine

Tacrolimus

Everolimus

MMF


Préoccupations: rein et IS


Populations particulières:Hépatite fibrosante et cholestatique

Surv

ie (%

)

1 an 3 ans

HFC (n=26)

Pas de HFC (n=98)

Diagnostic histologique

40%

20%

95%93%

Pronostic catastrophique

Moreira RK et al, Am J Surg Pathol 2013

Réponse clinique complète* à 24 semaines

*Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie

Evolution de la bilirubine à 24 semaines

0 4 8 12 16 20 24

SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV

0

20

40

60

80

100

Temps (semaines)

Inci

denc

e de

répo

nse

clin

ique

(%)

0 4 8 12 16 20 24

Temps (semaines)

0

50

100

150

200

Méd

iane

de

bilir

ubin

e to

tale

(µm

ol/)

L

n =

20 (8

7 %

)

Leroy V et al. Clin Gastroenterol Hepatol In press. 2015

23 patients sélectionnés


Populations particulières:Co-infection VIH-VHC

Excellents résultats d’efficacité et de tolérance

2/15

6/15

11/1513/16

16/16 16/1615/1614/15*

HC

V R

NA

< L

LO

Q (

%)

Global (n=16)

EIG 7 (44)Rejet 0 (0)

Anémie Grade 0 ( >10 g/dl) : Grade 1/2 (<10 g/dl) : Grade 3/4 (<8 g/dl) :

2 (12)6 (37)2 (12)

Hypercreatininémie Grade 1/2 (>N) : Grade 3/4 (>3N) :

6 (37)6 (37)0 (0)

Infection 3 (19)

Antonini TM et al. EASL, 2015


Populations particulières:F3/F4 traités par SOFO

1 décès et 2 rechutes

W2 W4 W8 W12 W24 End of treatment SVR4 SVR120%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

F3 F4

HCV

RN

A <

LLO

Q (%

)

21 36 24 37 3726 26 39 23 35 26 38 25 39 25 38*

14%19%

62%

41%

92%86%

96%100% 100%100% 100%100% 100% 100%

95%** 95%

Réponses virologiques: 26 F3 et 39 F4

Dumortier J, et al. EASL, 2015

0 4 8 12 16 20 240

5

10

15

20

25

Bilirubine

Weeks

Bilir

ubin

(µm

ol/L

)

0 4 8 12 16 20 24105

110

115

120

125

130

135

140

Creatinine

Weeks

Crea

tinin

e (µ

mol

/L)

0 4 8 12 16 20 2434

34.535

35.536

36.537

37.538

38.539

Albumine

Weeks

Albu

min

(g/L

)

0 4 8 12 16 20 240

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Plaquettes

Weeks

Plat

elet

coun

t (G/

L)

p=0.0064p=0.0001

p=0.0018 p=0.0013

Amélioration clinico-biologique

20.8 16.8

35,9

37,8

135132 116120

Dumortier J, et al. EASL, 2015

Beaucoup de perspectives

Perspectives

Durée optimale de traitement?Facteurs prédictifs de l’échec

La RBV pour qui?La fonction rénale: pourquoi?

Interactions immunosuppresseurs

Patients en attente de transplantation hépatique

…

Conclusions

La cohorte CUPILT est un nouvel et bel exemple de travail multicentrique

qui n’a été possible que grâce au dynamisme et à la solidarité des centres de transplantation hépatique français

a permis très vite de montrer l’efficacité et la tolérance des AAD de 2e génération chez le patient transplanté hépatique

plus particulièrement chez les patients les plus sévères« vraie vie »: fonction rénale, prise en charge de

l’immunosuppressionnombreux travaux à venir

Remerciements

Rennes

Tours

Poitiers

Bordeaux

Toulouse

Montpellier

Marseille

Nice

Grenoble

LyonLimogesClermont-Ferrand

Besançon

Strasbourg

Lille

Rouen

La Roche/Yon

Bruxelles

Villejuif Créteil ClichyParis St AntoineParis La Pitié Salpêtrière

Georges-Philippe PageauxJean-Charles Duclos-ValléeArmando AbergelLaurent AlricCamille BeschDanielle Botta-FridlundYvon CalmusValérie CanvaMaryline Debette-GratienLouis d’AlterocheVictor De LedinghenVincent Di MartinoJérôme DumortierFrançois DurandChristophe DuvouxFrançois HabersetzerPauline Houssel-DebryNassim KamarPascal LebrayVincent LeroyHélène MontialouxChristophe MorenoPhilippe PerréSylvie RadenneChristine SilvainAlbert Tran

CMGEric BellissantClaire Fougerou-LeurentAurélie VeislingerMustapha AhmimAlain CaroHélène DanjouAnne LaligantKhellaf OuamaraJulie RaimonAlain RenaultRégine ThierryChristelle TualEmilie Rossignol

VirologieAnne-Marie Roque AfonsoStéphanie HaÏm-BoukobzaCamélia Mokhrati

PharmacologieAnne-Marie Taburet

ANRSJean-François DelfraissyVentzislava Petrov-SanchezAlexandra RohelInga BertucciAlpha Diallo

Health & Medicine

Cohorteculpitacoilly