Asthme sévère : les exacerbateurs viro-induits

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www.sciencedirect.com

(2012) 208–211

Asthme sévère : les exacerbateurs viro-induits

Severe asthma: Virus induced exacerbations

A. Deschildre *, C. Mordacq, C. Delvart, C. Santos, C. ThumerelleUnité de pneumologie–allergologie pédiatriques, pôle pédiatrie, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, France

Disponible sur Internet le 6 fevrier 2012

Résumé

Les infections virales sont le principal facteur déclenchant des exacerbations de l’asthme. La répétition des exacerbations est une caractéristiquede l’asthme sévère, et peut résumer la présentation clinique, dès le plus jeune âge. Des données récentes éclairent sur les mécanismesphysiopathologiques. De nouvelles possibilités thérapeutiques émergent.# 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Asthme ; Asthme sévère ; Enfant ; Virus

Abstract

Viral infections are the main triggers of asthma exacerbations. The high frequency of exacerbations is a feature of severe asthma and maycharacterize the clinical presentation from the youngest age. Recent data highlight the pathophysiologic mechanisms of asthma. New treatmentopportunities are emerging.# 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Asthma; Severe asthma; Child; Virus

Les exacerbations sont une manifestation majeure de l’asthmeet aujourd’hui encore un motif fréquent d’hospitalisation [1,2].Les infections virales sont le principal responsable desexacerbations [3,4]. La répétition des exacerbations traduit leplus souvent un asthme non contrôlé, mais contrôlable grâce à untraitement adapté et suivi par le patient. Dans un nombrerestreint de cas, la répétition des exacerbations est la principalemanifestation de l’asthme sévère. Nous verrons que ce phénotype,avec « exacerbations fréquentes », peut concerner l’enfant dès leplus jeune âge. Les données physiopathologiques confortent lanotion de phénotype particulier. Les avancées récentes permettentd’envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques.

1. Exacerbations fréquentes : une caractéristique del’asthme sévère, y compris chez l’enfant

La répétition des exacerbations, seule ou associée à d’autresmanifestations, est un trait phénotypique de l’asthme sévère del’enfant, comme le montrent les données de quelques cohortes

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : antoine.deschildre@chru-lille.fr (A. Deschildre).

1877-0320/$ – see front matter # 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservdoi:10.1016/j.reval.2012.01.004

[5,6]. Ainsi, parmi les 75 enfants de la cohorte SARP réunissantdes asthmes de sévérité diverse, la médiane des exacerbationstraitées par corticothérapie générale était de trois par an,comme celle des visites aux urgences dans le groupe « asthmesévère », contre 1 et 0 dans le groupe « asthme léger à modéré »[5]. L’asthme sévère avec exacerbations fréquentes estallergique, comme la majorité des asthmes sévères de l’enfant[5–7]. La répétition des exacerbations accélère le déclin de lafonction respiratoire [6]. Caroll et al. ont défini un phénotyped’asthme dont les caractéristiques sont celle de l’asthme léger àl’exception de la répétition d’épisodes d’asthme aigu gravepouvant parfois justifier l’intubation [7]. La répétition desexacerbations définit également l’asthme intermittent sévère dunourrisson, phénotype décrit par Bacharier et al. Celui-ci semanifeste en outre par l’absence de symptômes intercritiques,et un terrain allergique personnel et/ou familial [8].

2. Exacerbations : le rôle des virus

Les infections par les virus pneumotropes sont principale-ment impliquées dans le déclenchement des exacerbations,notamment les rhinovirus (40 à 80 % des cas) [3,4]. Le rôle

és.

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synergique–infection virale/exposition allergénique- a étémontré par Murray et al. qui ont évalué le risque d’hospitalisa-tion pour exacerbation en fonction de l’exposition auxallergènes et/ou aux virus chez l’enfant suivi pour asthmeallergique. Le risque est maximal en cas d’exposition conjointeà ces deux facteurs de risque (OR = 19,4 [3,7 à 101,5]) [9].

Les cellules de l’immunité innée et adaptative localisées auniveau de la muqueuse respiratoire jouent un rôle essentiel dansles défenses antivirales et dans l’inflammation de l’asthmeallergique [10]. Au niveau bronchique, les principaux acteursde l’immunité innée sont les macrophages et les cellulesépithéliales et dendritiques. Le contact de ces cellules avec lesvirus respiratoires passe par des récepteurs PRR (patternrecognition receptors) qui reconnaissent des motifs molécu-laires associés aux pathogènes, les PAMPs (peptides, sucres,endotoxines. . .). Les PRR sont exprimés par les différentescellules de l’immunité innée. Ils sont localisés dans lesendosomes comme les Toll Like Receptor (TLR) 3,7, 8 et 9, oudans le cytoplasme comme les hélicases à ARN. La réponse auxvirus respiratoires fait intervenir plus spécifiquement leTLR3 et les hélicases à ARN RIG-I (retinoic acid-induciblegene I) et MDA5 (melanoma differenciation-associated gene5). Il est maintenant établi que certains de ces facteurs ont lacapacité d’interférer avec le développement de la crised’asthme [10].

Une infection virale des voies respiratoires induitclassiquement une réponse antivirale associée à une réactionimmunitaire de type Th1. Ces deux réponses sont respective-ment liées à la production d’interféron (IFN) de type I, d’unepart, et d’interleukine (IL)-12 et d’IFN-g, d’autre part. Invitro, les données obtenues par Torres et al. dans des modèlesexpérimentaux de lignées épithéliales bronchiques montrentque la réponse immunitaire antivirale est différente selon queles lignées ont été au contact de l’interféron g (ambianceTh1) ou de l’IL4 (ambiance Th2, « allergique ») [11]. Lesmêmes auteurs ont montré que l’exposition au virus ou audsRNA synthétique conduit au recrutement de cellulesdendritiques myéloïdes par le biais du récepteur TLR3 età l’amplification de la réponse Th2. Dans le même sens, Katoet al. ont montré, uniquement en contexte allergique, la forteproduction de TSLP par les cellules épithéliales, qui induit lapolarisation des cellules dendritiques vers un profil Th2 [12].Torres et al. ont aussi évalué le rôle des cellules dendritiquessur un modèle murin sensibilisé à l’ovalbumine. Les sourisont reçu par voie intratrachéale des cellules dendritiquesmyeloïdes préalablement traitées par DsRNA, ovalbumine, etIL4 ou non (souris IL4/DsRNA/Ova et souris DsRNA/ova).Elles ont reçu après quelques jours un aérosol d’ovalbumine.Chez les souris IL4/DsRNA/Ova, ils ont observé uneexacerbation de la réaction allergique après nouveau contactavec l’ovalbumine à partir de l’éosinophilie du lavagebronchoalvéolaire, les cytokines du broyat de poumon, et ledosage des IgE spécifiques. Enfin, les mêmes auteurs ontmontré que les souris déplétées en TRIF, corécepteur du TLR3 (TRIF-/-), ne développaient pas de réaction en casd’exposition au DsRNA, prouvant le rôle de ces récepteursdans la réponse [12].

In vivo, on confirme chez l’asthmatique les arguments enfaveur d’un défaut de l’immunité innée : augmentation dunombre et de la durée des « rhumes » chez l’asthmatique,réplication virale intense et prolongée dans les cellulesépithéliales bronchiques, présence de virus dans les fibro-blastes, jouant le rôle de réservoir viral en plus d’une activitépro-inflammatoire, enfin défaut de production par les cellulesépithéliales bronchiques et les macrophages alvéolaires d’INFde type I (a, b) et de type III (l) [13–15]. Un travail récent deSubrata et al. concerne le profil de la réponse immunesystémique chez des enfants développant une exacerbation dela réaction allergique au moment d’une virose [16]. Les auteursont comparé les analyses du transcriptome et du phénotype descellules mononucléées circulantes au cours et à distance d’uneexacerbation virale comparativement au même patient enpériode de rémission. Les résultats montrent une augmentationdu nombre des monocytes et de cellules dendritiques associée àune élévation de l’expression du récepteur de haute affinité pourles IgE. L’expression des TLR2, 4, 7 et 8 est égalementaugmentée sur ce type de cellules lors de l’exacerbation. Enparallèle, le nombre de lymphocytes T diminue tout ens’accompagnant d’un changement phénotypique avec unaccroissement du nombre de lymphocytes T activés CD25+

CD69+. Ces variations sont au moins partiellement liées à unpic d’expression de cytokines Th2 associé à l’effet direct duvirus. De par leur fort niveau d’expression du Fce RI, lescellules présentatrices d’antigènes générées lors de cet épisodeinfectieux vont probablement amplifier la réaction allergique etintervenir dans la symptomatologie associée à l’exacerbation.

Ces travaux montrent donc le rôle central de la réponseimmune associée à l’infection virale dans la survenue desexacerbations et la synergie allergène/virus. Des spécificitésdans la réponse antivirale et sa dynamique liées à des variationsde l’expression et de la fonction des récepteurs de reconnais-sance sur les cellules dendritiques et épithéliales bronchiquespourraient favoriser un profil « exacerbateur » au cours decertains asthmes chez l’enfant. Leur identification renforceraitla notion d’un phénotype d’asthme avec exacerbationsfréquentes et conduirait à de nouvelles perspectives thérapeu-tiques.

3. Propositions thérapeutiques

L’impact des corticoïdes inhalés sur la survenue desexacerbations est démontré, renforcé par l’association auxb2 mimétiques de longue durée d’action [17]. De nouvellesstratégies ou options thérapeutiques sont aujourd’hui proposéesdans l’asthme sévère. Le contrôle des exacerbations est un desobjectifs.

La mesure du NO bronchique n’a pas montré d’efficacitésupplémentaire par rapport à la stratégie conventionnelle,notamment sur la survenue des exacerbations, au prix d’unedose de corticoïdes inhalés parfois supérieure [18]. Cettemodalité a été évaluée sur des asthmes qui n’étaient toutefoispas « difficile à traiter ». Chez l’adulte, l’ajustement dutraitement à l’éosinophilie mesurée sur le sputum induit amontré des résultats intéressants : meilleur contrôle de

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l’asthme, moindre risque d’exacerbation, sans majoration de ladose de corticoïdes inhalés par rapport à la stratégieconventionnelle [19]. Toutefois, elle repose sur un examenqui demande une expertise, qui est consommateur de temps, etdont la rentabilité est variable chez l’enfant. Cela reste donc dudomaine de la recherche. Ces résultats n‘ont pas été reproduitsdans une étude réalisée sur une année chez 55 enfantsasthmatiques sévères, exacerbateurs fréquents [20].

L’omalizumab a été évalué chez l’adulte et l’adolescent, puischez l’enfant dès l’âge de six ans. Dans une étude randomiséecontre placebo, Lanier et al. ont montré son efficacité sur lafréquence des exacerbations sévères dans une population de627 enfants âgés de 6 à 11 ans, suivis pour un asthme modéré àsévère (65 %), non contrôlé par un traitement conventionnel[21]. Celle-ci a diminué de 44 % après 24 semaines, 50 % après52 semaines dans le groupe traité, avec une différencesignificative par rapport au placebo. Busse et al. ont évaluépendant 60 semaines, en double insu, l’omab versus placebodans une population de 419 enfants et jeunes adultes (6 à20 ans) ayant un asthme non contrôlé (dont 73 % ayant unasthme modéré ou sévère). Dans l’année précédant letraitement, 78 % avaient consulté en urgence et 25 % étéhospitalisés pour exacerbation. Ils ont observé une diminutionsignificative des exacerbations (corticoïdes généraux et/ouhospitalisation) sur la période de l’étude (au moins une : 30,3 %dans le groupe omab vs 48,8 % dans le groupe placebo). Ils ontaussi montré une forte diminution des exacerbations justifiantl’hospitalisation (1,5 � 0,9 vs 6,3 � 1,8). Enfin, ils ont décritl’effacement des pics du printemps et de l’automne dans legroupe omab et retrouvé le caractère saisonnier des exacer-bations dans le groupe placebo [22]. Dans l’observatoirefrançais réunissant 103 enfants répondant aux critères ATS del’asthme sévère, l’efficacité était significative sur le contrôlecomme sur la fréquence des exacerbations sévères, dès les4 premiers mois de traitement [23]. Coûteux, délivré par voieinjectable, non dénué d’effets secondaires, ce traitement neconcerne que l’asthme difficile à traiter et ne doit être envisagéchez l’enfant qu’après une évaluation dans un centre spécialisépermettant de préciser l’observance au traitement, de contrôlerles facteurs de risque associés à l’asthme, d’évaluer les facteursdéclenchant, et bien sûr d’éliminer un diagnostic différentiel.Ce traitement paraît plus particulièrement adapté à l’asthmeallergique non contrôlé avec de fréquentes exacerbations.

D’autres traitements ont fait l’objet d’essais thérapeutiquesdans l’asthme sévère de l’adulte, le plus souvent corticorésis-tants, avec des résultats divers, plutôt positifs avec lemepolizumab (antiIL5), le daclizumab (anticorps dirigé contrele récepteur de l’IL2), le pitrakinra (anti IL4), et négatifs avecl’etanercept (antiTNFa). Il faut toutefois souligner lesproblèmes de tolérance et le risque d’effets secondaires liésà ces traitements, restant du domaine de la recherche clinique.

S’il faut rappeler que la répétition des exacerbations signe leplus souvent le mauvais contrôle de l’asthme par insuffisancethérapeutique, les données actuelles confortent la notion dephénotype d’asthme sévère avec exacerbations fréquentes,pouvant échapper au traitement conventionnel. Le retentisse-ment de ce type d’asthme sur la qualité de vie des patients et de

leur famille est important. Le coût en termes de santé publiqueest élevé en raison notamment de la répétition des hospitalisa-tions. La reconnaissance des spécificités physiopathologiquesouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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