Prise en charge d'un patient pré-traité VIH : traitement de son VHC

Prise en charge d’un patient prétraité VIH : traitement du VHC.

Cas clinique

Dr Ghassan RIACHI Caroline LEMAITRE - DES Gastro

CHU-Rouen

Homme de 47 ans

∗ 1988: Infection VIH

∗ 1990: Hépatite B aigue, VHD négative

∗ 1995: Hépatite virale chronique C

Complications ∗ 1991, 2012 : Candidose oro-pharyngée

∗ 1993 : Bronchite aiguë

∗ 1994 : Cryptosporidiose intestinale

∗ 1994 : Angiocholite

∗ 1999 : Lipodystrophie

∗ 1999, 2004, 2010 : Pneumonie

∗ 2012 : Hypertriglycéridémie essentielle

∗ 2013 : Alopécie

∗ 2013: Hypogonadisme hypogonadotrophique

Thérapie VIH Date Type traitement Résultats

1991-1994 Retrovir Echec virologique

1994 Videx Effets secondaires digestifs

1994-1995 Hivid Echec immunologique et virologique

1995 Retrovir Echec immunologique

1995-1996 Hivid, Retrovir Echec immunologique

1996-1997 Epivir, Retrovir Echec virologique

1997-1998 Epivir, Invirase, Zerit Echec immunologique et virologique

1998-1999 Epivir, Viracept, Zerit Lipodystrophie

1999-2005 Epivir, Sustiva, Ziagen Simplification thérapeutique

2005-2009 Kivexa, Sustiva Echec virologique

2009-2011 Intelence, Truvada Trithérapie anti VHC

2011 Isentress, Truvada

Prise en charge VHC

∗ Diagnostic 1995

∗ Mode de contamination: TIV∗ Mode de contamination: TIV

∗ Génotype 1a

∗ Bilan hépatique initial:

∗ PAL > 1000

∗ GGT 900

∗ ASAT-ALAT > 3N

∗ Evaluation de la fibrose

∗ PBH 1995-1998-2002:

∗ Fibrose minime Knodell 3-10, Métavir A1F2

∗ Fibroscan 2007-2010

∗ 8 Kpa = F1-2

Thérapie VHC

Date Traitements Résultats

1998-1999 Viraféron - 48 sem Absence de réponse virologique

2000 Viraféron, Rébétol (1000 mg) - 48 sem Rechute S2

2001-2002 Viraféron, Rébétol (1600 mg) - 48 sem Rechute S2

2005-2006 Pegasys-Copegus - 72 sem Rechute S12

Bilan pré-thérapeutique-mai 2011

∗ IL28B: CT

∗ Evaluation de la fibrose:

∗ PBH :∗ PBH :

∗ Knodell 14, Métavir A3F2

∗ Fibroscan :

∗ 8,3 kPa = F2

∗ Echo-doppler hépatique normal

∗ PCR VHC 4 x 10*6

Tri-thérapie VHC

Début de la trithérapie mars 2011

Trithérapie 44 Semaines Bithérapie 4

ViraferonPeg 1.5µg/kg/sRébétol 1000 mg/j

Boceprevir 800mg X 3 par jour

ViraferonPeg1.5µg/kg/s

Rébétol 1000 mg/j

Trithérapie 44 Semaines Bithérapie 4 semaines

Réponse virologique-biologique

S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52

CV 37000 32 12+ <12 <12 <12 <12 <12 <12

EOTDébut BOC

S0 S4 S6 S8 S12 S24 S28 S48 S52

ALAT 77 36 36 48 36 46 49 45 26

Hb 14.3 12.5 11.3 10 9.8 9.7 11.4 10.9 14

Modification thérapeutique

Introduction EPO

Tolérance∗ Toxicité hématologique

∗ Anémie

∗ Baisse du Rébétol de 200 mg

∗ Introduction EPO

∗ Neutropénie (PNN 660/mm3)

∗ Thrombopénie(66000/mm3)

∗ Symptomatologie digestive

∗ Douleurs abdominales, nausées

∗ Dysgueusie

∗ Perte de 3kg

∗ Asthénie

∗ Prurit

∗ Troubles de l’humeur: irritabilité (Séroplex)

∗ Insomnie (Zolpidem)

Trithérapie anti VHC et interactions médicamenteuses (hors HAART)interactions médicamenteuses (hors HAART)

Pharmacologie du télaprévir (TVR) et du bocéprévir (BOC)

TVR BOC

AbsorptionIntestin grêle : Effet alimentation +60 %

Intestin grêle : Effet alimentation +73 %

Métabolisme Surtout CYP3A4/5Surtout Aldo-

kétoréductasePartiellement CYP3A4/5

Fixation prot. plasma 59-96 % 70 %

ExcrétionFèces 82 %Urines 1 %

Fèces 79 %Urines 9 %

Demi-vie4-4,7 heurespuis 9h-11h

3,4 heures

Action sur CYP3A4/5 Inhibiteur puissant Inhibiteur puissant

Médicament

10

1

Con

cent

ratio

n

CYP

Aire sous la courbe (ASC)

A. Médicament seul

Inhibiteur enzymatique

Temps

Temps

10

1

Con

cent

ratio

n

Médicament

inhibiteur bloque

l’activité de l'enzyme CYP

CYP

B. Médicament + Inhibiteur L'exposition au

médicament est augmentée↑↑↑↑ ASC_

Médicament

10

1

Con

cent

ratio

n

CYP

A. Médicament seul

Inducteur enzymatique

Aire sous la courbe (ASC)

Temps

Temps

10

1

Con

cent

ratio

n

Médicament

inducteur augmente

l’activité de l'enzyme CYP

CYP

B. Médicament + Inducteur L'exposition au

médicament est diminuée↓↓↓↓ ASC+

• Effets des autres médicaments sur les anti-protéase s1) Baisse C plasmatique par induction CYP 3A2) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A

Risques d'interactions médicamenteusesQuatre situations pharmaco-cliniques

• Effets des anti-protéases sur les autres médicament s3) Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A4) Baisse C plasmatique par diverses interactions métaboliques

∗ Rifampicine (Rifadine®)∗ Rifabutine (Ansatipine®)

Inducteurs de CYP 3A contre-indiqués avec les anti-protéases

Baisse d'efficacité thérapeutique des anti-protéase s

∗ Rifabutine (Ansatipine®)∗ Phénytoïne (Di-Hydan®)∗ Carbamazépine (Tégrétol®)∗ Phénobarbital (Gardénal®)∗ Dexaméthasone∗ Budésonide (Entocort®, Pulmicort®)∗ Millepertuis

Médicaments pouvant augmenterles C. plasmatiques des anti-protéases

Majoration du risque d’effets indésirables des anti-protéases

• Antifongiques : kétoconazole (Kétoderm®)• Psoriasis : méthoxsalène (Méladinine® Uvadex®) • Anti-H2 : cimétidine (Stomédine®)• Jus de Pamplemousse

Interactions médicamenteuses par classes thérapeutiques et possibilités alternatives

• Médicaments psychotropes

• Médicaments des maladies cardiologiques et pulmonaires

• Médicaments des maladies gastro-intestinales et rhumatologiques et antalgiques

∗ Anti-épileptiques∗ Anti-dépresseurs∗ Anxiolytiques/Hypnotiques/Sédatifs

Télaprévir, Bocéprévir et psychotropes

∗ Anxiolytiques/Hypnotiques/Sédatifs∗ Anti-psychotiques/neuroleptiques∗ Anti-migraineux∗ Médicaments de substitution aux opiacés

Anti-épileptiques

Effets inducteurs : Baisse d'efficacité des anti-pr otéases

TVR BOC∗ Phénytoïne (Di-Hydan®) CI Association Déconseillée

Carbamazépine (Tegretol®) CI Association DéconseilléeCarbamazépine (Tegretol®) CI Association DéconseilléePhénobarbital (Alepsal®) CI Association Déconseillée

Anti épileptiques sans risque interaction∗ Acide valproïque (Depakine®) Autres CYPs∗ Lamotrigine (Lamictal®) UDGTases∗ Pregabaline (Lyrica®) Elimination rénale∗ Gabapentine (Neurontin®) Elimination rénale

CI : Contre-indiqué

Anti-dépresseursRisque de sous-dosage ou surdosage

Escitalopram (Seroplex®) TVR : baisse de C. plasma Augmentation dose peut être nécessaireBOC : effet moindreSurveillance

TVR : risque de surdosage et toxicité (CI)BOC : non étudié – risque de surdosageDémarrer petite doseSurveillance

Vérification nécessaire pour la trazodone

Trazodone (Desydrel®, Tritico®, Thombran®, Trialodine®)

Surveillance

Anti-dépresseursRisque d'interaction limité

∗ Fluoxétine (Prozac®)∗ Substrat mineur du CYP3A4/5∗ Substrat majeur CYP2D6∗ Substrat majeur CYP2D6

∗ Sertraline (Zoloft®)∗ Substrat mineur CYP2D6

CYP1A2

Anti-dépresseurs sans risque significatif d'interaction avec les anti-protéases

IRSN (inhibiteur recapture sérotonine et noradrénal ine) ∗ Doluxétine (Cymbalta®) ∗ Venlafaxine (Effexor®)∗ Milnacipran (Ixel®)

Pas/peu CYP3A4/5 dépendant

∗ Milnacipran (Ixel®)

ISRS (Inhibiteur sélectif recapture sérotonine) ∗ Fluvoxamine (Floxyfral®) (Substrat mineur 3A4/5)∗ Paroxétine (Deroxat®)

Tricycliques∗ Trimipramine (Tofranil®)∗ Maprotiline (Ludiomil®)

Anxiolytiques/sédatifs/somnifères

Benzodiazépines TVR BOC

Midazolam IV (Hypnovel®) Risque surdosage (surveillance)/Ajustement

Midazolam PO Contre indiqué Contre indiqué

Triazolam PO Contre indiqué Contre indiquéTriazolam PO Contre indiqué Contre indiqué

Alprazolam PO (Xanax®) Surveillance Précaution/Ajustement

Diazépam (Valium®) Surveillance

Zolpidem (Stilnox®)Risque de

sous dosage

Anxiolytiques/sédatifs/somnifères

Sans risque significatif d'interaction avec les ant i-protéases

∗ Lorazépam (Temesta®)∗ Oxazépam (Seresta®)

Métabolisme par UDGTasesNon par CYP3A4/5

Anti-psychotiques/neuroleptiques

Diazépines et oxazépines TVR BOC

Clozapine (Leponex®) Risque interaction : surveillance

Autres neuroleptiques/normothymiques

Pimozide (Orap®) Contre indiqué fort risque d’interaction

Anti-psychotiques/neuroleptiques

Benzamides∗ Amisulpride (Solian®)∗ Sulpiride (Dogmatil®)∗ Tiapride (Tiapridal®)

Tricyclique Elimination rénale

Sans risque significatif d'interaction avec les ant i-protéases

Tricyclique∗ Lévomépromazine (Nozinan®)

Diazépines et oxazépines∗ Olanzapine (Zyprexa®)∗ Rispéridone (Risperdal®) Métabolisé par

3A4/5 voie mineure

Autres∗ Lithium (Teralithe®) ∗ Valpromide (Depamide®)

Elimination rénale ou Autre CYPs

Contre- indiqué car risque surdosage (TVR et BOC) ∗ Dihydroergatamine (??)∗ Ergotamine (Gynergène Caféïne)∗ Ergovovine (??)∗

Anti-migraineux

∗ Méthylergonovine (??)

Absence de risque d'interaction car non dépendant d es CYP3A4/5∗ Zolmitripan (Zomig®)∗ Paracétamol (Doliprane®) ∗ Ibuprofène (Nurofène® Advil® Antarene®)∗ Codéine ∗ Diflunisal (nsfp)

∗ Tramadol (Topalgic®) (non étudié), CYP3A4/5 dépendant = risque interaction

∗ Méthadone (Méthadone AP-HP®)∗ Faible diminution des concentrations plasmatiques avec Boceprevir & Telaprevir

∗

Médicaments de substitution aux opiacées

∗ Buprénorphine (Subutex®)∗ Augmentation des concentrations plasmatiques avec BOCEPREVIR

(environ 20%)∗ Faible diminution des concentrations avec Telaprevir

Finalement peu de risque d'interactionmais surveillance pour les 2 IP

Médicaments des maladies cardiologiques

IP et beta bloquantsBeta bloquants Bocéprévir Télaprévir

Metoprolol (Lopressor®, Toprol XL®)

Nebivolol

Propanolol

Le télaprévir est contre indiqué avec les antiarythmiques de classe Ia ou III du fait d'un risque d'allongement majeur du QT

Propanolol

Sotalol (Sotalex®)

Atenolol, Carvedilol Pas de données

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Pas d’interaction significative établie

Contre indiquée

IP et inhibiteurs calciques

Inhibiteurs calciques

Bocéprévir Télaprévir

Amlodipine (Amlor®)

Diltiazem (Tildiem®,

Cardizem®, Dilacor®, Tiazac®)

Felodipine

Possibilité d’utilisation des inhibiteurs calciques avec réduction des doses

Felodipine (Renidil®, Flodil®,

Plendil®)

Nicardipine (Loxen®)

Nifedipine (Adalate®)

Nisoldipine(Sular®)

Verapamil (Isoptine®)

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Contre indiquée

IP et anti-arythmiques

Anti-arythmiques

Bocéprévir Télaprévir

Amiodarone

Bépridil(Vascor®)*

Digoxine

* troubles du rythme ventriculaire, torsades de point es** Risque d’augmentation concentration quinidine!, troubles de la conduction et risque de bradycardie majeure

Flecainide

Lidocaïne(Lignocaine)

Propafenone

Quinidine**

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Contre indiquée

Elimination rénale +++++• Captopril (Lopril®)• Périndopril (Coversyl®)

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

En principe pas d’interaction avec les IP

• Périndopril (Coversyl )• Enalapril (Rénitec®)• Ramipril (Triatec®)• Quinalapril (Acuitel®)• Bénazépril (Cibacène®)• ...

Divers « médicaments cardiologie »

Bocéprévir Télaprévir

Bosentan (Tracleer®)

Furosémide

Sildenafil* (Revatio)Sildenafil* (Revatio)(hypertension artérielle

pulmonaire)

Tadalafil* (Adcirca)(hypertension artérielle

pulmonaire)

Le Bosentan non métabolisé par CP450 ne pose pas de problèmeSildenafil et Tadalafil : contre indication : A NE PAS utiliser lorsqu’indiqu és pour une HTAP !

Risque d’effets secondaires engageant le pronostic vital Par collapsus majeur

Pour les experts de l’HTAP en fait peu de risquecar variation possible +++ des posologies sans affec ter l’efficacité thérapeutique

Médicaments des maladies pneumologiques (hors anti-infectieux)

Bronchodilatateurs BOC TVR

Formotérol (Symbicort)

IP et bronchodilatateurs

Salmeterol (Seretide)

Theophylline

Pas d’interaction significative établie

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Stéroïdes BOC TVR

Béclometasone

Budésonide*

IP et corticoïdes

Dexaméthasone

Fluticasone

Hydrocortisone (topique)

Méthylprednisolone

Prednisone

* forme nasale

Médicaments du diabète et hypolipémiants

IP et anti diabétiques oraux

Antidiabétiques Bocéprévir Télaprévir

Metformine

Tolbutamide

Glicazide (Diamicron®) Métabolisme 2 C9 et 19

Analogues de GLP1Saxagliptine (Onglyza®)Sitagliptine (Januvia®)

CYP450 inducteurs : hypoElimination urinaire Diminution de l’effet

hypoglycémiant

Pas d’interaction significative établie

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

IP et hypolipémiants

Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir

Atorvastatine (Tahor®)

Fibrates

Lovastatine (Sandoz Lovastatin®)*Lovastatin )*

Rosuvastatine (Crestor®)

Simvastatine (Zocor®)

Le risque majeur est une augmentation des concentra tions de statines avec risque de rhabdomyolyse sévère

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Contre indiquée

Pas d’interaction significative établie

IP et hypolipémiants

Hypolipémiants Bocéprévir Télaprévir

Pravastatine (Elisor®, Vasten®)

La pravastatine est métabolisée par OATP avec augmentation de ASC

de 163 % et C Max de 149 %

OATP : transporteur d’anions organiques

Médicaments pour les pathologies Médicaments pour les pathologies gastro-intestinales et rhumatologiques

Interaction entre anti-protéases et traitement anti-ulcéreux

Bocéprévir Télaprévir

Anti-acide

Cimétidine (Stomédine®)

Ranitidine (Azantac®)

Oméprazole (Mopral®)Oméprazole (Mopral®)

Lansoprazole (Ogast®)

Esoméprazole (Inexium®)

Clarithromycine (Zeclar®)

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Pas d’interaction significative attendue / établie

Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments

Interaction entre anti-protéases et traitement anti-émétique

Bocéprévir Télaprévir

Métoclopramide (Primperan®)Métoclopramide (Primperan )

Dompéridone (Motilium®)

Ondansétron (Zophren®)

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments

Interaction entre anti-protéases et traitement antalgique / AINS

Bocéprévir Télaprévir

Paracétamol

Codéine

Tramadol (Topalgic®)

Buprénorphine (Temgesic®, Subutex®)Buprénorphine (Temgesic®, Subutex®)

Morphine

Ibuprofène

Interaction potentielle, surveillance rapprochée, adaptation posologique à envisager

Pas d’interaction significative attendue / établie

Cercle vide: association non évaluée mais interaction prédite par le profil métabolique des médicaments

Outils pratiques pour chercher un risque d'interact ion médicamenteuse avec le TVR ou le BOCmédicamenteuse avec le TVR ou le BOC

Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé

49

Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé

Pour commencer

Après avoir choisi l'IP suivre les

Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé

51

suivre les différentes étapes

X

À la dernière étape, visualisation des DDI et possibilité d'éditer le rapport

Associations médicamenteuses contre-indiquées : Un site pratique et actualisé

52

� Les interactions médicamenteuses peuvent être facilement évitées en :

Conclusions

• S'aidant des sites indicateurs• Utilisant les médicaments non dépendants des CYP3A• Arrêtant temporairement certains médicaments susceptibles

d'interactions (possible avec le Telparevir 12 semaines)• Evaluant le rapport bénéfice risque

Effets inhibiteurs du télaprévir et du bocéprévirsur médicaments à faible index thérapeutique

∗ Antagoniste récepteur Alfa 1 (adénome prostatique) : alfuzosine (Urion® Xatral®)

∗ Anti-arythmiques classe I et III : amiodarone (Cordarone®), flécaïnide (Flécaïne®),

Contre-indication

Majoration du risque de surdosage et d’effets indés irables de certains médicaments

∗ Anti-arythmiques classe I et III : amiodarone (Cordarone®), flécaïnide (Flécaïne®), propafénone (Rythmol®), quinidine (Quinimax®), lidocaïne IV (Xylocard®)

∗ Dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine (Seglor®), ergotamine (Gynergènecafeïne)

∗ Benzodiazépines : midazolam IV (Hypnovel®)

∗ Inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil (Viagra®), taldafénil (Cialis®), vardénafil (Lévitra®)

∗ Statines : simvastatine (Zocor®, Lodalès®)

∗ Dompéridone (Motilium®) (uniquement avec Telaprevir ?)

∗ Colchicine (Colchimax®)

Anti-protéases induisant la baisse C. plasma d’autres médicaments

TVR BOC

Risque de diminution de l’efficacitéde certains médicaments

Ethynilestradiol oui oui

Escitalopram (Séroplex®) oui NS

Zolpidem (Stilnox®) oui ?

Oui : Diminution de la concentration due au TVR/BOC avec diminution possible de l'effet thérapeutiqueNS : Pas d'effet significatif? : non étudié