La médecine personnalisée

appliquée à la mucoviscidose

Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose

Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares

Service de pneumologie pédiatrique

Inserm U938 / UPMC

APHP, Hôpital Trousseau, Paris

Harriet Corvol

Cet intervenant :

a déclaré ses liens d’intérêt

estime qu’ils ne peuvent pas influer sur cette présentation

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Le concept de la médecine personnalisée

Un même médicament peut provoquer des réactions

différentes selon les patients

Problématique : identifier les patients « répondeurs »

et « non répondeurs »

Un exemple : les thérapies ciblées

Thérapies géniques et/ou protéiques

La mucoviscidose

Maladie autosomique récessive

- Gène muté : CFTRCystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

> 2000 mutations le long du gène

F508del la + fréquente

Cl-

CFTR

~ 6 000 malades en France

~ 70 000 dans le monde

- Espérance de vie

5 ans en 1965 ~40 ans

aujourd’hui

- Dépistage néonatal systématique

en France depuis 2002

47 CRCM

Es

pé

ran

ce

de

vie

(a

nn

ée

s)

Les différentes manifestations cliniques

Atteinte respiratoire

Bronchopathie chronique obstructive

Bronchectasies

Infections chroniques

Atteinte des épithéliums sécrétoires

due à un épaississement des sécrétions

Atteinte pancréatique et digestive

Insuffisance pancréatique externe (85%)

Diabète (après 10 ans)

Obstruction intestinale

Iléus méconial (15%)

Retard de croissance

Atteinte hépatobiliaire cirrhose (5%)

Atteinte génitale

Homme : infertilité par absence

bilatérale des canaux déférents (95%)

Femme : hypofertilité par

épaississement de la glaire cervicale

Glandes sudoripares

Modification ionique de la sueur

(test de la sueur)

Sensibilité à la déshydratation

Syndrome de perte de sel

Atteinte ORL

Polypose naso-sinusienne

Sinusite chronique

Conditionne le pronostic

Les classes de mutations du gène CFTR

NORMAL

CFTR

CFTRnon formée

I

G542X2.4%

CFTRnon mature

II

F508del68%

Fonctionaltérée

III

G551D1.6%

Conductancealtérée

IV

R117H<1%

CFTRformée

en faiblequantité

V - VI

5,7,9T<1%

Mutations « sévères » Mutations « modérées »

Gène CFTR muté

Protéine CFTR défectueuse

Les thérapies ciblées de la mucoviscidose

Thérapie génique

Thérapie « protéique »

La thérapie génique : pour tous les patients

Epitheliumrespiratoire

Principe

Copie normale

du gène CFTR

Vecteur

• Viral adénovirusadeno-associated virus (AAV)retrovirus

• Non-viralNanoparticule d’ADNavec CFTR non muté

Nanoparticules d’ADN contenant l’ADNc CFTR

Essai de phase IIB

• 140 patients inclus

• Gène CFTR normal

conditionné avec les vecteurs

lipidiques ou le placebo

• Administration en inhalation

1 fois par mois pdt 1 an

Alton et al., Lancet Respir Med 2015

=> Amélioration modeste du déclin de la fonction

respiratoire

CFTRnon formée

Conductancealtérée

CFTRformée

en faiblequantité

NORMAL CFTRnon mature

Fonctionaltérée

I II III IV V-VI

Les thérapies « protéiques » : différentes

selon les classes

G542X

Traduction normaleCodon stop

normal

Protéine CFTR

normale

Arrêt prématuré de la traduction Codon stop

prématuré

Codon stop

normal

Protéine CFTR

tronquée

PTC 124 Codon stop

prématuré

Codon stop

normal

Protéine CFTR

normale

Kerem, Lancet Respir Med 2015

Phase 3 : Etude radomisée en double aveugle

Ataluren (n=116) vs placebo (n=116)

Patients > 6 ans, 48 semaines de traitement

Ataluren (PTC124)

~3% de

différence de

VEMS

= effets modérés

à confirmer

CFTRnon formée

Conductancealtérée

CFTRformée

en faiblequantité

NORMAL CFTRnon mature

Fonctionaltérée

I II III IV V-VI

G551D

Les thérapies « protéiques » : différentes

selon les classes

Ivacaftor (VX-770)

Phase 3: Étude randomisée en double aveugle

Ivacaftor (n=84) vs placebo (n=83)

Patients : > 12 ans et VEMS 40-90%

Ramsey, NEJM 2011

Amélioration de la fonction

respiratoire

Diminution du nombre

d’exacerbations respiratoires

Ivacaftor (VX-770)

Ramsey, NEJM 2011

Amélioration de la qualité

de viePrise de poids

Ivacaftor (VX-770)

Diminution du chlore sudoral Pas d’effet secondaire notable

Ramsey, NEJM 2011

Ivacaftor (VX-770)

Ivacaftor commercialisé sous le nom de Kalydeco

Approuvé par la FDA et l’EMA initialement pour les

patients porteurs de la mutation G551D (puis extension

à d’autres mutations de classe 3) de plus de 6 ans

Concerne ~2500 patients dans le monde

Coût : 200 000 euros / patient / an

Extension de la phase 3

Résultats similaires chez les enfants entre 6-11 ans

Davies, JCF 2012

CFTRnon formée

Conductancealtérée

CFTRformée

en faiblequantité

NORMAL CFTRnon mature

Fonctionaltérée

I II III IV V-VI

F508del

Les thérapies « protéiques » : différentes

selon les classes

2 approches complémentaires pour restaurer

CFTR-F508del

membrane

reticulum

endoplasmique

ARNmCFTR

F508del

Correcteur

Vx-809

Lumacaftor

CFTR

F508del

ADN

Potentiateur

Vx-770

Ivacaftor

+

Wainwright et al, NEJM 2015

Association Ivacator (VX-770) et Lumacaftor (VX-809)

Phase 3 : Etude randomisée chez des patients > 12 ans :

- Lumacaftor 600 mg/j + Ivacaftor : 368 patients

- Lumacaftor 400 mg/12h + Ivacaftor : 369 patients

- Placebo : 371 patients

Amélioration de la fonction

respiratoire

Diminution des exacerbations

respiratoires

Association Ivacator (VX-770) et Lumacaftor (VX-809)

Association commercialisée sous le nom de Orkambi

Approuvée par la FDA

En cours par l’EMA

Pour les patients homozygotes F508del

Soit près de 35 000 patients dans le monde

Coût ?

La médecine personnalisée connait actuellement un essor important dans le domaine de la mucoviscidose

Médecine dite

Personnalisée ou

encore individualisée

Les thérapies ciblées

Médecine Participative

Poumons

Tube digestif

Pancréas

Foie

Médecine Prédictive &

Préventive

Les gènes modulant la

sévérité des différentes

atteintes

Os

Atteinte

génitale

ORL

Médecine des « 4P »