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La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

Mise au point

La mucoviscidose en 2008

Rsum

Propos. qui a bnficvie et dunemaladie don

Actualitsannes. Elle40 % des 50reste essentipancratiquelapparitiondviter les ret quil fautbronches isoou de certain

Perspectivtraitements ssont bases 2008 Else

Abstract

Purpose.modificationdramaticallyto the develo

Current kbeen a treme(Observatoirpresentationchronic respin France sintwo organ sydeferens, rec

Auteur coAdresse e

0248-8663/$doi:10.1016/jCystic fibrosis in 2008I. Durieu , R. Nove Josserand

Service de mdecine interne, service adulte du centre de rfrence national de lyon,centre de ressource et de comptences de la mucoviscidose, centre hospitalier Lyon-Sud,

69495 Pierre-Bnite cedex, FranceDisponible sur Internet le 4 mars 2008

Prsenter les donnes pidmiologiques, physiopathologiques, cliniques et thrapeutiques actuelles de la mucoviscidose, maladie rarei au cours des dernires annes, dune modification importante dans lorganisation des soins, dune amlioration de lesprance demeilleure comprhension des mcanismes physiopathologiques en cause. Dcrire les perspectives thrapeutiques venir pour une

t le traitement reste actuellement purement symptomatique.et points forts. Lesprance de vie des patients atteints de mucoviscidose a considrablement progress au cours des derniresdpasse 40 ans pour les enfants ns aujourdhui. La proportion de patients adultes augmente ainsi rgulirement ; elle est denviron

00 malades actuellement recenss en France au sein de lObservatoire national de la mucoviscidose. La morbimortalit de la maladieellement lie latteinte respiratoire. La forme classique associe des manifestations rhinosinusiennes et bronchiques, une insuffisance

exocrine et une hpatopathie frquente. Lvolution lge adulte se fait progressivement vers linsuffisance respiratoire chronique,frquente dun diabte et dune ostoporose. Le dpistage nonatal systmatique est gnralis en France depuis 2002. Il permetetards diagnostiques trs dltres au pronostic. Il existe des formes rvlation tardive, monosymptomatiques, de meilleur pronosticsavoir voquer chez un adulte mme en labsence de symptomatologie durant lenfance ; il sagit des rhinosinusites ou de dilatation desles, de laspergillose bronchopulmonaire allergique, de la strilit masculine par azoospermie excrtoire, de pancratites rcidivantes,es formes de cholangite.es et projets. La prise en charge thrapeutique de cette maladie au sein des centres de rfrence et de comptences reste base sur desymptomatiques trs lourds vise respiratoire et nutritionnelle. Outre la thrapie gnique, les perspectives thrapeutiques nouvelles

sur la modulation pharmacologique de la fonction protique.vier Masson SAS. Tous droits rservs.

To describe the epidemiological, physiopathological, clinical and therapeutic knowledge concerning cystic fibrosis (CF). Importants in the health organization of the care concerning this orphan disease have been implemented in France. The life expectancy hasincreased, as well as the knowledge concerning the pathological structure and function of the CFTR gene and protein. This will leadpment of emerging drug treatments for this lethal disease.nowledge and key points. The life expectancy is predicted to exceed 40 years for children born in the 2000s. As a result, there hasndous growth of the adult population that reached 40% of the overall approximately 5000 patients included in the CF French registrye National de la Mucoviscidose). Lung disease remains the primary cause of morbidity and mortality. The characteristic phenotypicassociates bronchial and rhinosinusal symptoms, pancreatic insufficiency and liver disease. Bronchial damage leads to progressive

iratory insufficiency. Diabetes mellitus and osteoporosis frequently appears in adulthood. Neonatal screening has been implementedce 2002. It will prevent delayed diagnosis and its deleterious consequences. Some atypical cases of CF presenting only with one orstem involvement can be diagnosed in adulthood. Isolated chronic rhinosinusitis, bronchiectasis, congenital bilateral absence of vasurrent pancreatitis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, and some case of cholangitis may so revealed late form of cystic fibrosis.

rrespondant.-mail : isabelle.durieu@chu-lyon.fr (I. Durieu).

see front matter 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs..revmed.2007.12.020

902 I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

Future prospects andprojects. The health care is organized in cystic fibrosis centres. Despite gene discovery, treatment still remains symptomatic,based on intensive pulmonary and nutritional treatments. Challenges for new treatments are to correct the basic defect, either by gene therapy orby pharmaco 2008 Else

Mots cls : M tardiv

Keywords: C ease;

1. Introdu

La mucotiques morenviron 55charge detrs importdun an danns aujourdainsi rgulbronches plit pour enla transplargulirem

En Franorganisatioen place deavant la gnmaladie audes CRCM

Malgrphysiopathen 1989 [5de la protle pronostien charge,de traitemesystmatiqsur les donn[8].

Cette msont encorrapeutiquesoutre la thration de la

2. Actuali

2.1. Physio

La muco la mutation dun gne localis sur le bras long du chromo-some 7 et cconductanlidentificadelta F508parfois danmutations

0 %moi508

nt lare Allule

inl, gla

entle dmem

. Ellee ENquiliurfacdu pcytorotla r-inflafonctrucar clons ronslor

atione de

sonton fe 3)e la msablpar en 8 dfauperm

au s

ons ex

ympodant pour la protine cystic brosis transmembranece regulator (CFTR) [57]. Depuis 1989, date detion du gne et de la principale mutation dite mutation(F508), plus de 1500 mutations ont t identifies,s une seule famille [10]. Cependant la trentaine de

couramment recherches en routine couvre environ

2.2. Diagnostic

Les circonstances du diagnostic de la mucoviscidose ontbeaucoup chang en France, puisque le dpistage nonatal sys-tmatique sest gnralis depuis 2002 [1]. Il est ralis autroisime jour de vie par prlvement de sang sur papier buvardlogical modulation of the abnormal physiological processes.vier Masson SAS. Tous droits rservs.

ucoviscidose ; Maladie rare ; Insuffisance respiratoire chronique ; Rvlation

ystic fibrosis; Orphan disease; Chronic respiratory insufficiency; Late onset dis

ction

viscidose reste la plus frquente des maladies gn-telles dans les populations blanches. Elle touche00 malades en France. Lamlioration de la prise enla maladie sest accompagne dune augmentationante de lesprance de vie : celle-ci tait de moinss les annes 1950 et dpasse 40 ans pour les enfantshui [1]. La proportion de patients adultes augmente

irement atteignant presque 40 %. La dilatation desrogressive reste la premire cause de morbimorta-viron 90 % des patients [13]. Elle relve alors de

ntation pulmonaire, dont les rsultats samliorentent [4].ce, la prise en charge de la maladie a bnfici dunen de soins structure depuis 2001, date de la mises centres de ressources et de comptences (CRCM)ralisation du dpistage nonatal systmatique de laniveau national en 2002. Des rseaux de soins autourse sont ensuite largement mis en place.

les importants progrs dans la comprhension de laologie de la maladie depuis lidentification du gne] et la comprhension de la structure et des fonctionsine CFTR [57], lessentiel des progrs obtenus surc de la maladie est li lintensification de la priseen terme de surveillance systmatique, de stratgiesnt vise respiratoire et nutritionnelle, de dpistageue des complications, prise en charge largement basees de la confrence de consensus nationale de 2002

aladie reste aujourdhui incurable et les traitementse purement symptomatiques. Les perspectives th-

nouvelles visant corriger le dfaut fondamental,rapie gnique, sorientent aujourdhui vers la restau-fonction protique [8,9].

ts et points forts

pathologie de la mucoviscidose

viscidose est une maladie autosomique rcessive lie

85 9ron ladelta Fincluabranaides cethliumgnitabablemest le rvers lachlorecomm

sel, lde la slationlendoglycopthion,et anti

Ensur la sment pmutatimutatisont dgradabsenc3 et 4mais n(groupcomm

responsagitlintrodun dtion nefiablemutatiniquesmonose ; Centre de rfrence

Reference centre

des allles muts chez les patients. En France, envi-ti des malades sont homozygotes pour la mutation

et les deux tiers ont une htrozygotie compositemutation delta F508. CFTR est une protine mem-

TP-dpendante situe au ple apical de lensembles pithliales de lorganisme (voies ariennes, pi-testinal, pancras exocrine, voies biliaires, tractusndes sudorales). Ses fonctions sont multiples et pro-incompltement connues [11]. La plus importantee rgulation des changes hydrolectrolytiques tra-brane pithliale. CFTR est effectivement un canalest galement rgulatrice dautres canaux ioniques

aC ; leau suivant les mouvements de chlore et debre de ces changes dtermine le degr dhydratatione des pithlium. Les autres fonctions sont la rgu-H des organelles intracellulaires, la stimulation dese et de lexocytose, la rgulation de la scrtion deines et de mucines, le transport de lATP et du gluta-gulation de la production de certaines cytokines pro-mmatoires [11].tion des consquences des mutations du gne CFTRture et la fonction de la protine CFTR, un regroupe-asse a t propos [12] : le groupe 1 correspond auxesponsables dabsence de production protique ; les

du groupe 2 (auquel appartient la mutation F508)igine dun dfaut de transfert intracellulaire avecprmature de la protine dans le cytoplasme et une

xpression la membrane ; les mutations des groupesresponsables dune protine prsente la membraneonctionnelle, soit par dfaut de rgulation par lATP, soit par diminution de la conductance (groupe 4)utation R117H ; enfin les mutations du groupe 5 sont

es dune quantit rduite de protine fonctionnelle. Ilxemple danomalie de la squence polythymidine deu gne CFTR, comme la squence 5T, responsablet de production du CFTR-mRNA. Cette classifica-et pas dtablir de corrlations gnopype-phnotype

ein des mutations des groupes 1, 2 et 3 ; seules lesdes groupes 4 et 5 sont associes des formes cli-pression tardive ou incomplte, voir des formes

tomatiques, que nous dcrirons.

I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907 903

Tableau 1Manifestations cliniques compatibles avec le diagnostic de mucoviscidose

ManifestationColonisatio

Haemophilusaeruginosa m

Toux et expAnomalies

infiltrats, disteObstructionPolypose nHippocratis

Anomalies gaIlus mcoInsuffisancHpatopathRetard de c

carences en v

Syndromes dechroniqueAnomalie uro

concomitamde trypsinegne CFTRreste une cirsultat ducirconstancrcidivantestaturopondretenus (Tations cliniqla dysfonctest de la sdes diffreou de lidesur chacuncomposite)

Le test dles cas et ildaffirmer lest identififaut recueipour un rstaux de chl 40 mmol/parfois assotest positifprlvemen

La rechtitre diagnoEn routine,des mutati(Afrique dpremire homozygotpicion clinpossible.

2.3. La forme classique et son volution lge adulte [15]

r laenfal sagssivenchnts gginos sonpiqularg

n mo

urnthr

que,e ma

lle reson

optpatiixtegrap

llesfisanre ch

sigde rhlypors cs nchemn.plupce

i esatiquantes chroniques rhino-sinusiennes et bronchiquesn/infection persistante avec des pathognes de typeinuenzae non typable, Staphylococcus aureus, Pseudomonasuqueux et non muqueux, Burkholderia cepaciaectoration chroniqueradiologiques persistantes (ex. bronchectasies, atlectasies,nsion)bronchique

asaleme digitalstro-intestinales et nutritionnellesnial, syndrome dobstruction intestinale distale, prolapsus rectale pancratique, pancratite rcidivanteie chronique : cirrhose biliaire focale ou cirrhose multilobulaireroissance ; hypoprotinmie et dmes ; complications desitamines lipo-solublesperte en sel : dshydratation sode ; alcalose mtabolique

gnitale masculine avec azoospermie obstructive

ment aux autres dpistages ; il repose sur un dosageimmunoractive et une recherche de 30 mutations dulorsque le taux de trypsine est lev. Lilus mconialrconstance diagnostique classique, survenant avant ledpistage. Enfin, chez les enfants ns avant 2002, leses du diagnostic restent les infections bronchiquess avec toux et expectorations, le retard de croissancerale et la statorrhe. Les critres diagnostiquesbleau 1) sont bass sur lassociation des manifesta-ues vocatrices et dun test biologique documentanttion de CFTR [13,14]. En pratique, il sagit dunueur pathologique, ventuellement dune anomaliences de potentiel nasal, technique peu dveloppe,ntification dune double mutation du gne CFTRdes deux allles (homozygotie ou htrozygotie

.e la sueur reste donc une cl du diagnostic dans tous

Poudans lplan. Iprogredes brodiffreP. aerugermeries atyet restevient e un tochargechronipar untionnepatentsles hm

Lestoire mscanno

tionnelinsufmonai

Lessagitune poplusieurenduedclensinusie

LalenfanCelle-cpancrimportest indispensable lorsque la gntique ne permet pase diagnostic, par exemple lorsquune seule mutatione. Il doit tre ralis par une quipe exprimente ; il

llir un poids de sueur suffisant (suprieur 100 mg)ultat fiable. Le test est considr comme positif si leore est suprieur 60 mmol/l, ngatif sil est infrieurl. Les valeurs entre 40 et 60 mmol/l sont suspectes,cies aux phnotypes incomplets de la maladie. Tout

ou intermdiaire doit tre confirm par un deuximet [15].

erche des mutations est galement systmatique stique et en vue dun conseil gntique ultrieur.les laboratoires testent une trentaine de mutations ;

ons spcifiques certaines origines gographiquesu Nord, Runion. . .) peuvent tre ajoutes. Si cettetude ne permet pas didentifier une mutation ltate ou une htrozygotie composite, alors que la sus-ique est forte, un squencage complet du gne est

frquemmemente rgula moiti dsont trs sp

la glycmavec des

les dcodevant c

sa surveclinique,manderchez lespar voie

Quelquefonction pade pancrapancratiqumajorit des patients adultes, le diagnostic a t posnce. Les signes respiratoires sont souvent au premierit dune smiologie de bronchite chronique voluantment vers une bronchorrhe chronique par dilatation

es. Les scrtions sont chroniquement colonises parermes : environ 80 % des malades adultes le sont parsa ou apparents, les autres par S. aureus. Dautrest plus rarement rencontrs : B. cepacia, mycobact-es. La pathognicit de ces germes est trs variablesement tudier. La colonisation P. aeruginosa sur-yenne vers lge de 12 ans. Elle correspond souvent

ant volutif de la maladie qui saccompagne duneapeutique plus lourde. Sur ce terrain de colonisationlvolution est maille dexacerbations marquesjoration de lencombrement, une dtrioration fonc-spiratoire, une perte de poids ; les signes infectieuxt inconstants. Les autres complications aigus sontysies et le pneumothorax.ents dveloppent progressivement un trouble ventila- prdominance obstructive ; les lsions pulmonaireshiques prcdent la dgradation des preuves fonc-[16]. Lvolution se fait progressivement versce respiratoire chronique. LHTAP et le cur pul-ronique sont rares et trs tardifs.nes ORL sont frquents et souvent invalidants. Ilinosinusites rcidivantes frquemment associes se. De nombreux patients adultes ont eu une ou

hirurgies de type polypectomie ou ethmodectomiecessaires par lchec du traitement mdical et leent dexacerbations bronchiques point de dpart

art des adultes ayant une maladie voluant depuisont une insuffisance pancratique exocrine [17].t habituellement bien contrle par les enzymeses gastroprotgs, mais ncessite parfois des doses

s. Latrophie pancratique souvent totale voluent vers lapparition dun diabte. Sa frquence aug-lirement avec lge des patients, concernant prs dees malades entre 30 et 40 ans. Ses caractristiquescifiques [18] :

ie jeun reste trs longtemps normale, voire basse,glycmies postprandiales leves ;mpensations acidoctosiques sont exceptionnellesonduire rechercher un diabte auto-immun ;nue peut prcder ou accompagner une dgradationrespiratoire ou nutritionnelle. Cela conduit recom-

un dpistage systmatique du diabte annuellementadultes par une preuve dhyperglycmie provoqueorale.

s patients dits suffisants pancratiques ont unencratique conserve : ils sont exposs des poussestites aigus et peuvent voluer vers une insuffisancee chronique.

904 I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

Les troubles digestifs sont frquents [17]. La premire causedinconfort digestif ou de diarrhe est le mauvais contrlede linsuffiintestinalevent masqcompliquertable quivreflux gastrla toux chr

Ltat nveillance, d[19,20]. Lade la balanrale est trode la fonctet dune auet ladulte,contrles dchiques, reau travail vnutritionneinfectieuxrespiratoire

La plupsouvent asla cirrhoseportale soutocellulairelge de dipas augmenDes aspectlogiques dede lordre dassocis peu connuatrophique

Lostopprvalencebrosis bonla pubertdcrit jusqusit osseusla prvalende lostoplie la stion. La phOn a mistion de lasurtout chreconnus s

le retard dpubertairebte, linflacorticothrpatients avCFBD gafractures d

ostoporose grave et complique peut conduire une contre-indication la transplantation pulmonaire, seul traitement de

fisanistag

poude lagedesdun

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critactrhi

et ans forespes dbsen

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mentinusitic fiscidCFTtrouue s

tionatitet rv

oucrar fac

ques ce

quesdiat ngnt gune

n 8.sance pancratique. Il existe cependant une atteintespcifique responsable dune constipation, sou-

ue par la statorrhe persistante mais pouvant sedun syndrome docclusion intestinale distale, vri-

alent de lilus mconial. Enfin, la hernie hiatale aveco-sophagien est frquente, sans doute favorise paronique.utritionnel est un lment clinique majeur de la sur-u pronostic et de la prise en charge de la maladiednutrition est lie un dsquilibre multifactoriel

ce nergtique : chez lenfant, la croissance pond-itement lie lquilibre digestif et au bon contrle

ion pancratique, responsable dun dfaut dapportgmentation des pertes digestives ; chez ladolescentil est troitement li la fonction respiratoire et auxes phnomnes inflammatoires et infectieux bron-sponsables dune augmentation des dpenses lieentilatoire et linfection chronique. Les cassures

lles chez ladulte peuvent tre lies, un pisodeaigu, une dtrioration chronique de la fonction, lexistence dun diabte mconnu.art des patients ont une atteinte hpatique le plusymptomatique : la plus grave mais la plus rare est

multi-nodulaire, responsable dune hypertensionvent majeure, alors mme que linsuffisance hpa-est trs tardive. Elle apparat gnralement avant

x ans et sa frquence, de lordre de 5 %, ne sembleter avec lallongement de la survie des patients [21].

s radiologiques de cholangite intrahpatique et histo-cirrhose biliaire focale sont probablement frquents,e 40 %, mais trs sous-estims, peu symptomatiques,des anomalies biologiques discrtes et de pronostic long terme [22]. La vsicule biliaire est trs souvent, les lithiases frquentes et parfois symptomatiques.orose est une complication rcemment dcrite. Lade latteinte osseuse de la mucoviscidose (cystice disease ou CFBD) est leve chez lenfant aprset chez ladulte. Chez lenfant et ladolescent, on 33 % de patients avec une diminution de la den-

e lors dvaluations systmatiques. Chez ladulte,ce de lostopnie peut atteindre 85 % et celleorose 20 34 % [23]. Cette prvalence est trsvrit de latteinte pulmonaire et la dnutri-ysiopathologie de la CFBD est plurifactorielle [24].en vidence un faible turn-over avec une diminu-formation osseuse et parfois une hyper-rsorption,ez ladulte. Les principaux facteurs tiologiquesont linsuffisance pancratique, la dnutrition ete croissance, la carence en vitamine D, le retardet lhypogonadisme, latteinte hpatique, le dia-mmation et/ou linfection chronique, lusage de la

apie et la diminution de lactivit physique. Lesec une atteinte pulmonaire grave ont souvent unelement grave avec un taux lev de cyphose et dees os longs, des vertbres ou des ctes. Or une

linsufUn dp[25].

Lescours

avec ltante relveinfectipoussde pol

2.4. Ldiseas

Outdevenula malformestation P. aemoinsgermeont dmycob

Unenasaledans lesignespouss

La(ABCDmascu

tardivestricterhinospronosmucov

cie Les

cratiqrvlapancrpeuvenstrilitde panvoquechroni

Dantomatiintermlemenmontramoinslintroce respiratoire chronique terminale de ces patients.e systmatique lge adulte est maintenant propos

sses darthrite sont assez frquemment observes aumucoviscidose et leur frquence semble augmenter[26]. Lorsquelles surviennent de facon concomi-pisodes dexacerbations bronchiques, le traitement

traitement symptomatique et du traitement anti-Elles peuvent survenir indpendamment de toutesfectieuses. Dauthentiques profils immunologiquesrite rhumatode sont dcrits [27].

rmes rvlation tardive et les CFTR-related831]

s diagnostics mconnus pendant lenfance qui sontres, il existe dauthentiques rvlations tardives deIl sagit classiquement, mais non constamment, deiques moins svres. La bronchectasie est la prsen-que la plus frquente lge adulte. La colonisationosa est trs vocatrice du diagnostic. Elle est un peu

uente que dans la forme dbut pdiatrique. Lautreuemment rencontr est S. aureus ; certains auteursdes diagnostics rvls loccasion dinfections ries atypiques [28].nosinusite chronique ou rcidivante, avec polyposetcdents de chirurgies ORL multiples est frquentermes de ladulte ; elle peut tre au premier plan desiratoires, les infections bronchiques compliquant lese rhinosinusites.ce bilatrale congnitale des canaux dfrentsqui est une caractristique constante des sujetsatteints de mucoviscidose classique, peut rvlert une mucoviscidose. Il peut sagir dune formemonosymptomatique ou associe des infections

ennes ou bronchiques peu symptomatiques avec unavorable. [3234]. Parmi les formes atypiques deose, cest lABCD qui est le plus troitement asso-R [31].bles digestifs gastro-intestinaux et linsuffisance pan-ont moins frquents dans les formes pulmonaires tardive. En revanche, des pousses rcidivantes deidiopathique isole, sans manifestation respiratoireler la maladie chez ladulte [35] ; lassociation uneune sinusite est frquente. Outre les autres causes

tites hrditaires [36], la mucoviscidose est donc e une pancratite rcidivante ou une pancratite

idiopathique.s formes rvlation tardive, parfois monosymp-, le test de la sueur peut tre faiblement positif ouire (entre 40 et 60 mmol/l de chlore sudoral), voir tota-atif [31]. Un gnotypage est ncessaire au diagnostic,nralement une htrozygotie composite incluant aumutation du groupe 4 ou 5, ou la squence 5T de

I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907 905

Outre ces formes particulires de mucoviscidose, certainesentits pathologiques ont t associes CFTR par la prsenceanormalemque les crisagit bienpathiques,laspergillogite sclrofacteur asscauses gnou CFTR-o

2.5. Les pr

Lamli lorganisdune coorquipes spvelle molsurtout autences de lDHOS/O/Dpart des CRorganisantmdecins eles CRCM,national masuivre ltaet dorganiassociation

Les gradans les co[8,35] et sula mucovissante.fr) etdiagnosticcialis, surnutritionnetions. Sybass surtique, lar(RhDNase,tion denzyvitaminiqucomplmenet traiter tde la surveiadapt auxen charge ndpistage sdiabte et lplus rcemde la maladvalu parsignificatiffice nest p une mod

mucociliaire au niveau bronchique [39]. Le meilleur stade deson introduction reste prciser. Lintrt du srum sal hyper-

e ent aux

spec

mi lergeitemtraitentscernfaire

et lematr chs-gre tht dans iministemeionslierantitableas eles eas dutrediff

thpensithlquesquestresdes

lio-infla

trair la

chee teniscidues

ez lhes.

s lalisaneutiq

es,sfere doent frquente dhtrozygotie chez les patients, sanstres diagnostiques suffisants soient rassembls : ilsr des rhinosinusites et des bronchectasies idio-

des pancratites idiopathiques, mais galement dese bronchopulmonaire allergique et de la cholan-

sante. On voque la dysfonction de CFTR commeoci des causes environnementales ou dautrestiques. La terminologie de CFTR-related diseasespathies a t propose [14,29,30].

incipes de la prise en charge en 2008 [35,37,38]

oration du pronostic de la maladie parat association dune prise en charge, dune surveillance etdination des traitements symptomatiques par descialises, plus qu lutilisation de telle ou telle nou-cule. Cette prise en charge seffectue aujourdhui

sein des centres de ressources et de comp-a mucoviscidose mis en place en 2001 (circulaireGS/SD5/2001 no 502 du 22 octobre 2001). La plu-CM ont structur autour deux des rseaux de soinsla prise en charge domicile des patients par dest des personnels paramdicaux de proximit. Parmideux centres ont t labelliss Centre de rfrenceladies rares avec pour mission essentielle de pour-

blissement de rfrentiels de prise en charge communser les projets de recherche clinique en lien avec less de malades (Arrt du 12 juillet 2006).ndes lignes de la prise en charge sont rassemblesnfrences de consensus nord-amricaine et francaiser le protocole national de diagnostic et de soins pourcidose labor par lHAS et les CRCM (www.has-rcemment publi [38]. Celle-ci est base, ds le

pos, sur une surveillance rgulire en milieu sp-veillance clinique et fonctionnelle, des paramtresls et respiratoires et de la microbiologie des scr-associe la mise en place des traitements de fondla kinsithrapie respiratoire prcoce et systma-osolthrapie en fonction des stades de la maladietobramycine ou colimycine inhale), la prescrip-

mes pancratiques doses adaptes, la substitutione, lutilisation dune dittique adapte, voire dets nutritionnels dans certaines conditions. Dpister

t et efficacement les complications est la justificationllance rgulire trimestrielle : traitement antibiotiquegermes ds les signes prcoces dexacerbations, priseutritionnelle ds lapparition dune perte de poids,ystmatique des complications tardives comme leostoporose. Certaines thrapeutiques de fond sontment proposes, dont la place au cours de lvolutionie reste prciser. Lazithromycine en continu a tplusieurs essais comparatifs et apporte un bnficesur le maintien de la fonction pulmonaire. Ce bn-as li leffet antibiotique mais probablement pluttification des profils cytokiniques et de la clairance

toniqurappor

3. Per

Paren chades traveaux

traitemCon

sont en efflier enassocieles souou tellprsenprogrdadmactuellnistratparticuveaux

souhainest pment,nont p

Danismes

lescom

lpionisodi

dautionlamanti

Lescorrigerechercomptmucov

techniqss chliposomnoviruneutrathrapliposomdu trangniquarosol a t montr dans un essai [40] ; sa place parautres thrapeutiques inhales est dterminer.

tives

s perspectives thrapeutiques attendues dans la prisede la mucoviscidose, il faut sparer lamliorationents symptomatiques existants, lapparition de nou-ements symptomatiques et bien sr lapparition de tiologiques ou curatifs.ant la prise en charge existante, des efforts importantspour mieux prciser les stratgies de traitement :

s outils thrapeutiques sont nombreux en particu-ire darosolthrapie et il nest pas possible de lesez un mme malade. Il faut donc mieux prciseroupes des patients bnficiant au maximum de tellerapeutique en fonction de lge, du type de germes les expectorations, du stade de la maladie. Des

portants sont attendus court terme dans le moderation des thrapeutiques inhales qui reprsententnt un traitement lourd pour les patients ; des admi-en poudre sche sont en cours de dveloppement enpour lantibiothrapie inhale. La ncessit de nou-biotiques en particulier contre le P. aeruginosa est. En effet le dveloppement de rsistances multiplesxceptionnel chez les patients adultes. Malheureuse-ssais thrapeutiques de vaccination antipyocyaniqueonn les rsultats attendus.s traitements symptomatiques ciblant des mca-rents sont en cours dvaluation :

rapeutiques inhales visant corriger ou er les anomalies des changes ioniques au niveau deium bronchique : il sagit de modulateurs des canaux(activateurs de canaux chlore ou inhibiteur de canaux) comme Moli1901 et Denufosol [9,42] ;

voies de recherche concernent la modula-phnomnes inflammatoires endobronchiques et

ration des dfenses locales par des thrapeutiquesmmatoires, antilastasiques [41,43]

tements tiologiques ou curatifs attendus visent nomalie gnique ou molculaire. Les travaux de

se sont consacrs une administration pulmonaireu de la morbidit essentiellement respiratoire de laose et de laccessibilit des voies ariennes par desnon invasives. De nombreux essais ont t rali-omme, dabord avec des adnovirus, puis avec desLes facteurs limitants essentiels ont t pour les ad-raction inflammatoire et la production danticorpsts conduisant une perte defficacit rapide pour uneue qui justifie dune administration rpte. Pour lesle facteur limitant essentiel est la faible efficacit

t gnique in vivo. Les progrs en terme de thrapieivent donc sorienter vers la meilleure connais-

906 I. Durieu, R. Nove Josserand / La Revue de mdecine interne 29 (2008) 901907

sance des barrires biologiques freinant le transfert gnique etlamlioration de lefficience des vecteurs [43,44].

De noution de la fprotine CFconnaissanmeilleure cturales indcriblage molculesquelques mnormalemesoit pour pet inhibersenties avephase 1 outine CFTRgentamycinsentis com[9,12,42].

En conclioration imcharge struDes progrphysiopathpement prodfaut fondgrs de la tamlioratio

Rfrence

[1] ObservaVaincre

[2] Cystic FMarylan

[3] Goss CHPulm Me

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y 200nkaskrosis acurso7;17c Ard7;28ins Ml. Ah cysvelles cibles thrapeutiques concernent la restaura-onction protique visant corriger ou stimuler laTR altre. Cela a t possible grce la meilleure

ce structurale tridimensionnelle de la protine et laonnaissance des anomalies fonctionnelles ou struc-uites par lanomalie gntique. Les stratgies dehaut dbit consistant tester de trs nombreusessur la fonction protique ont permis didentifierolcules candidates soit pour activer une molculent prsente la membrane mais non fonctionnelleermettre ladressage de la protine la membranesa dgradation. Quelques molcules ont t pres-c pour certaines des projets dessais cliniques de2 : le miglustat inhiberait la dgradation de la pro-en rapport avec une mutation delta F508 [45]. La

e et de facon plus spcifique le PTC124 sont pres-me correcteurs dans certains types de mutations stop

lusion, la mucoviscidose a bnfici dune am-portante du pronostic attribable une prise en

cture et des traitements symptomatiques lourds.s importants dans la comprhension des mcanismesologiques de la maladie laissent esprer le dvelop-chain de traitements correcteurs plus spcifiques duamental. Pour les patients les plus graves, les pro-

ransplantation pulmonaire ont galement permis unen de lesprance de vie.

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La mucoviscidose en 2008IntroductionActualites et points fortsPhysiopathologie de la mucoviscidoseDiagnosticLa forme classique et son evolution l'ge adulte [15]Les formes revelation tardive et les CFTR-related diseases [28-31]Les principes de la prise en charge en 2008 [35,37,38]

PerspectivesReferences