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RÉSISTANCES PRIMAIRES ET PTME EN 2018
Christian COURPOTIN
07/01/2019 1 IMEA NORD SUD
Les 12èmes rencontres NORD–SUD
IMEA - IRD/UMI233 - 21/11/2018
Plan
1. État des lieux des résistances pré thérapeutiques (PDR) chez l’adulte
2. État des lieux des PDR chez l’enfant
3. Influence de la PTME sur l’acquisition des PDR chez l’enfant
4. Conséquences des PDR sur la prise en charge thérapeutique de la mère et de l’enfant dans la PTME.
07/01/2019 IMEA NORD SUD 2
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État des lieux des PDR chez l’adulte dans les pays à revenu bas ou modéré
07/01/2019 IMEA NORD SUD 3
Source: HIV drug resistance report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017
PDR du VIH aux INNRT : NVP et EFV (en Afrique subsaharienne la majorité des personnes concernées sont des femmes : 57 % à 65%)
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Évolution 2000 – 16 chez l’adulte des PDR aux INNRT dans les pays à revenu bas ou modéré
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WHO : HIV drug resistance report 2017
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Évolution 2000 – 16 chez l’adulte des PDR aux INRTI dans les pays à revenu bas ou modéré
07/01/2019 IMEA NORD SUD 5 WHO : HIV drug resistance report 2017
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Etat des lieux des PDR chez les enfants en Afrique Subsaharienne
07/01/2019 IMEA NORD SUD 6
R.S. Boerma et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy,
Volume 72, Issue 2, 1 February 2017, Pages 365–371,
PDR VIH % (IQR) enfants avec ou sans PTME
Nombre d’études
INNRT 25% (IQR 7,5 – 49, %) 19
INRT 5,4% (IQR 2,3 – 9,3%) 17
IP 1,3% (0,3 – 2,2%) 6
A partir de 19 études représentant 2617 enfants (13 pays Afrique subsaharienne), âge médian ≤ 12 ans.
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Etat des lieux des PDR chez les enfants selon l’exposition ou non à la PTME
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PDR exposés PTME sans PTME p
Toutes résistances
42,7% (95% IC 26,2 – 59,1%)
12,7% (95% IC 6,7 - 18,7%)
= 0,004
INNRT 32,4% (95% IC 18,7 – 46,1%)
9,7 % (95% IC 4,6 – 14,8%)
= 0,01
R.S. Boerma et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 72, Issue 2, 1 February 2017, Pages 365–371,
L’absence d’exposition à la PTME ne prédit pas une absence de résistance
R transmise par la mère R transmise par la mère ou acquise par PTME Les 12èm
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Each circle represents a study and the size of the circle is proportional to the sample size of each study. The fitted line is plotted using meta-regression. .
R.S. Boerma et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 72, Issue 2,
1 February 2017, Pages 365–371,
Évolution de la prévalence des PDR chez les enfants non exposés à la PTME 2004 - 2014
R transmise par la mère
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Prévalence des PDR chez les enfants en fonction de l’âge et de l’exposition ou non à la PTME
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PDR exposés PTME sans PTME p
< 18 mois 43,6 % (95% IC 26,2 – 59,1%)
12,7% (95% IC 6,7 - 18,7%)
= 0,004
< 3 ans 46,1 % (95% IC 27 – 65,1%)
19,2 % (95% IC 3,1 – 35,3%)
0,056
> 3 ans 36,2 % (95% IC 6,2 – 66,1 %)
9,3% (95% IC 3,4 – 15,3%)
0,153
R.S. Boerma et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy,
Volume 72, Issue 2, 1 February 2017, Pages 365–371,
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Prévalence des résistances (VIH DR) chez les nourrissons : Impact de la PTME
• 1450 génotypes analysés dans 5 pays (Mozambique,
Swaziland, South Africa, Uganda, et Zimbabwe 2011 – 2014)
– Âge médian 4 mois
07/01/2019 IMEA NORD SUD 10
Jordan MR et al, Clin Infect Dis. 2017 Nov 29;65(12):2018-2025
Exposition PTME Tous pays HIV DR (n)
Tous pays INRT
Tous pays INNRT
Oui* 56,2 (471/838)
7,3 (61/838)
54,9 (460/838)
Non* 23,5 (28/119)
4,2 (5/119)
21,8 (26/119)
Inconnue* 33 (30/91)
5,6 (5/84)
33 (30/91)
Total % ** 54,1
8,8 53
* 4 pays, ** 5 pays
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Augmentation du risque de résistance aux NNRTI en fonction du type d’exposition (maternelle ou néonatale) au ARV
.
• 1450 génotypes analysés dans 5 pays (Mozambique,
Swaziland, South Africa, Uganda, et Zimbabwe 2011 – 2014)
07/01/2019 IMEA NORD SUD 11
Jordan MR et al, Clin Infect Dis. 2017 Nov 29;65(12):2018-2025
INNRT % Adjusted Odds Ratio p
Exposition maternelle
non 35,3 1
oui 54,6 1,8 , 001
inconnue 46,3 1,8 ,025
Exposition néonatale
non 28,7 1
oui 56,8 2,4 < 001
inconnue 37 1,2 ,60
Importance de la prophylaxie NVP de l’enfant sur le risque de résistances
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From: Human Immunodeficiency Virus (HIV) Drug Resistance in African Infants and Young Children Newly Diagnosed With HIV: A Multicountry Analysis Jordan et al Clin Infect Dis. 2017;65(12):2018-2025. doi:10.1093/cid/cix698
Fréquence des mutations de résistance aux INRT et INNRT chez des enfants de moins de 18 mois
infectés par le VIH
≥ 10 % K103 N,S V106 A,M E138 A INNRT Y181 C,F,I,V G190 A,R,S M184 V INRT
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From: Human Immunodeficiency Virus (HIV) Drug Resistance in African Infants and Young Children Newly Diagnosed With HIV: A Multicountry Analysis Clin Infect Dis. 2017;65(12):2018-2025. doi:10.1093/cid/cix698
Résistance prévisibles du VIH aux INNRT et INRT chez les enfants < 18 mois infectés par le VIH
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Age au diagnostic
total n
Enfants Infectés
n
Génotype n
Résistances.NVP n (%)
prophylaxies
NVP Enfant
n
TARV mère Avant 6 mois
6 semaines sd NVP + 6 S
1700 14 13 12/13 (92,3 %)
14 0
6 mois négatifs 6 S infectés 6 m
1422 26 25 7/25 (28%)
4 1 : T3 avec EFV 3 : T3 avec NVP
4/4 résistances
(100%)
de 6 S à 6 m Bras NVP
729 8 8 6/8* (75%)
8
de 6 S à 6 M Bras placebo
733 18 17 1/17* (5,9%)
0
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*p <0,001
Impact d’une prophylaxie NVP prolongée à 6 mois sur les résistances à la NVP des enfants infectés par le VIH sous
allaitement maternel non protégé
JM Fogel et al Pediatr Infect Dis J 2013;32: e164–e169
La prolongation de la NVP diminue le risque de transmission….mais augmente le risque de résistances chez les enfants infectés
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Impact des PDR sur l’efficacité du TARV chez les enfants VIH+ en Ouganda
C. Kityo et al, J Antimicrob Chemother 2017; 72: 2587–2595
317 enfants mis sous TARV, âge médian : 4,9 ans 91,3 % avec 2 NRTI + 1 INNRT
Ligne de base : 47 / 278 (16,9 %) avec PDR
À 24 mois : 92 / 287 (32,1%) avec échec virologique (VL ≥ 1000 cp / ml)
Présence de PDR et risque d’échec : a0R : 15,25 (95% CI 3,77-61,67) ; p < 0,001
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Évolution des PDR en fonction du type de PTME et leur impact sur l’efficacité du TARV (score Stanford)
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Poppe et al AIDS 2017
sd NVP Option B sd NVP (n=79)
Option A (n=58)
Option B (n=82)
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Résultats de 2 études menées par l’ANRS sur le rôle des mutations de résistance sur l’échec
thérapeutique chez l’enfant
• PEDIACAM (Cameroun) – 210 enfants infectés par le VIH traités avant 1 an et suivis
• 40 % d’échec virologique (CV> 1000 copies/ml)
• Dont 2/3 avec des mutations de résistance
• Pas de génotype en pré-thérapeutique
• MONOD – 156 enfants < 3 ans
– Suivi de 25 mois : sur les 74 enfants en échec virologique, 73 % avaient au moins une mutation de résistance dont 50 % préexistaient à la mise sous TARV, donc transmises par la mère
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NVP vs LPV/r chez les enfants infectés par le VIH
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Échec virologique à 24 semaines : 40,8 % NVP et 19,3 % LPV/r (p < 0,001)
Sur 32 enfants avec génotype en échec dans le groupe NVP 19 avaient des DRM
A. Violari et al N Engl J Med 2012; 366 : 2380-9
288 enfants 10 sites Âge 2 à 36 m pas d’exposition préalable à NVP
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Impact de l’importance des PDR dans la PTME et le TARV de l’enfant infecté par le VIH
Recommandations OMS juillet 2018
• Mère : mettre sous TARV – Femme enceinte VIH + qui débute son TARV :
• < 8 semaines de grossesse : TDF + 3TC + EFV (OMS 16)
• > 8 semaines de grossesse : TDF + 3TC + DTG (OMS 18)
– Femme déjà sous DTG qui devient enceinte : • Ne pas interrompre le TARV (note OMS du 21 mai 18)
• Enfant : – PTME : 6 semaines d’une bithérapie AZT + NVP
– Si infecté : • Soit ABC / AZT + 3TC + LPV/r/ RAL*
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* DTG dès que posologies < 6 ans seront connues (fin 2019)
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Conclusions • La prophylaxie post natale par monothérapie ne doit
plus être pratiquée: ni AZT ni NVP mais AZT + NVP • Le risque élevé de PDR (1 enfant sur 2) est une
préoccupation majeure dans la prise en charge d’un enfant
• Les INNRT ne doivent pas être prescrits chez l’enfant infecté par sa mère
• La fréquence de l’échec thérapeutique impose une mesure de la charge virale 6 mois après la mise sous TARV
• Génotype en présence d’un échec • Donner aux pays à revenu bas ou modéré l’accès à ces
examens.
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