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17PLAN DU CHAPITRE 17Traitement de la cirrhose

Chapitre révisé pour cette édition par:

Claire ChapuisInterne en pharmacie,

centre hospitalier universitaire,Grenoble, France

Emmanuel GermainPraticien hospitalier, hépato-gastro-entérologue,

CHU Grenoble, France

Chapitre initialement rédigé par:

Gérard WilloquetPraticien hospitalier, pharmacien,centre hospitalier sud-francilien,

Évry, France

Denis LabayleHépato-gastro-entérologue,

Centre hospitalier sud-francilien,Évry, France

Généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334Physiopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334La nécrose cellulaire et la fibrose ont deux conséquences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

Complications des cirrhoses. . . . . . . . . . . . . . . . 334Anomalies biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335Étiologie des cirrhoses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

médicaments utilisés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336Classification des médicaments . . . . . . . . . . . . . 336Mécanisme d’action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336Relation structure-activité. . . . . . . . . . . . . . . . . 339Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339

Critères de choix thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . 340Traitement de l’adulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340

Traitement des complications . . . . . . . . . . . . . . 342Transplantation hépatique . . . . . . . . . . . . . . . . 345L’immunosuppression associe: . . . . . . . . . . . . . 346

Traitement de l’enfant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346Traitements de la cause. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346Traitement des complications et surveillance . . 346

Traitement de la femme enceinte . . . . . . . . . . . 347

Optimisation thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . 347Optimisation posologique . . . . . . . . . . . . . . . . . 347

Posologies et plan de prises . . . . . . . . . . . . . . . 347Adaptation posologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349

Prévention de l’iatropathologie . . . . . . . . . . . . 350Prévention des risques majeurs . . . . . . . . . . . . . 350Prévention des effets indésirables imputables aux médicaments utilisés dans la cirrhose . . . . . 350

Conseils au patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354Glucocorticoïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354Interférons a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355Disulfirame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356D-pénicillamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356Naltrexone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

CE QU’IL FAUT RETENIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357

ÉTUDE DE CAS CLINIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358

Références bibliographiques . . . . . . . . . . . . . . 362

334

PATHOLOGIE HÉPATIQUE

PHYSIOPATHOLOGIE

La cirrhose survient à la suite de destructions itératives decellules hépatiques suivies de cicatrisation sous formed’une sclérose qui découpe le foie en le cloisonnant. Ellese caractérise par une atteinte diffuse du foie, une désor-ganisation de l’architecture lobulaire, une nécrose cellu-laire, une fibrose et des nodules de régénération. Ceslésions sont la conséquence de maladies chroniques quiont évolué pendant des années. Une fois constituée, la cir-rhose est irréversible. L’existence d’une cirrhose, quellequ’en soit sa cause, expose le malade au risque de surve-nue d’un carcinome hépatocellulaire.

LA NÉCROSE CELLULAIRE ET LA FIBROSE ONT DEUX CONSÉQUENCES

– l’une vasculaire: les modifications de la vascularisa-tion du foie, secondaires à la sclérose, provoquent uneaugmentation de la pression du sang dans le système-porte. Pour réduire cette pression, des anastomoses sontmises en jeu entre le système-porte et le système-cave.L’ensemble aboutit à une hypertension dans le système-porte, avec splénomégalie, dilatation des veines del’œsophage, de l’estomac et de la paroi abdominale. Cedétournement de sang veineux s’accompagne au niveaude l’œsophage de la formation de véritables varices;

– l’autre parenchymateuse: la destruction par lafibrose et l’insuffisance vasculaire du parenchymehépatique aboutissent à l’insuffisance hépatocellulaire.

Complications des cirrhoses

L’hypertension portale et l’insuffisance hépatocellulaire sontresponsables de complications potentiellement mortelles.

* Complications liées à l’hypertension portaleL’hémorragie digestive due à une rupture des varices œso-phagiennes représente une urgence médicale, devant êtretraitée en secteur de soins intensifs. Elle nécessite uneappréciation de l’importance du saignement, une fibros-copie en urgence en l’absence de troubles de conscience.Si c’est le cas, il y a un risque d’inhalation et la fibrosco-pie sera réalisée après intubation du patient.

* Complications liées à l’insuffisance hépatocellulaire

Ictère. — Il traduit une poussée d’insuffisance hépatique.Isolé, l’ictère doit faire rechercher un carcinome hépato-cellulaire. Il peut également être dû à une évolution de lamaladie causale (poursuite ou aggravation de l’intoxica-tion éthylique, de l’hépatite virale, etc.).

Encéphalopathie. — De mécanisme encore mal connu,l’encéphalopathie se manifeste par des troubles du com-

portement tels que l’inversion du rythme du sommeil, unealternance d’apathie, d’agitation voire d’agressivité et uneinstabilité, puis un état confusionnel et une somnolenceprogressivement croissante. L’encéphalopathie, habituel-lement déclenchée par un facteur intercurrent comme unehémorragie digestive, une infection ou la prise d’un médi-cament sédatif, peut être aiguë. L’encéphalopathie chroni-que est plus rare. Elle témoigne de l’existence d’anasto-moses portosystémiques chirurgicales ou spontanées.

* AsciteC’est à la fois une complication de l’hypertension portaleet de l’insuffisance hépatocellulaire. Elle témoigne del’évolution de la maladie causale: poursuite ou reprise del’intoxication alcoolique, hémorragie digestive, sepsis ousurvenue d’un carcinome hépatocellulaire.L’hypoalbuminémie d’une part, due à l’insuffisance hépato-cellulaire, responsable d’une diminution de la pression onco-tique et d’autre part l’augmentation de la pression osmotiqueliée à l’hypertension portale, aboutissent à un passage deliquide d’origine plasmatique dans la cavité péritonéale.Par ailleurs, il existe chez le cirrhotique une hypovolémiepériphérique responsable d’une diminution de la pressionartérielle rénale. Le rein réagit par une hypersécrétiond’aldostérone, hormone favorisant la rétention d’eau et desodium. Cette hormone habituellement détruite dans lefoie voit son catabolisme diminué du fait de l’insuffisancehépatique (figure 17.1).Les conséquences hydroélectrolytiques de l’hyperaldos-téronisme secondaire de la cirrhose sont:– une augmentation importante du compartiment extra-

cellulaire et un bilan sodé positif; la natrémie est sou-vent normale, voire abaissée;

– une hypokaliémie qui peut être très abaissée et quitémoigne d’une déplétion potassique majeure avecbaisse du potassium intracellulaire;

– un effondrement du rapport Na+/K+ des urines des24 heures.

Le pronostic des cirrhoses dépend de l’existence ou nonde complications. Une des classifications pronostiques lesplus utilisées est la classification de Child-Pugh(tableau 17.1) qui prend en compte, à côté des signes bio-logiques d’insuffisance hépatocellulaire, la présence ounon de complications.Les malades ayant une cirrhose compliquée ont un scoredes classes B ou C (entre 7 et 15). À l’inverse, la cirrhosebien compensée figure dans la classe A avec un scorecompris entre 5 et 6 points.

* Autres complicationsD’autres complications sont à redouter comme: les infec-tions, le carcinome hépatocellulaire, les complicationshématologiques, les complications endocriniennes, lesyndrome hépatorénal.

Infections. — Le cirrhotique est particulièrement sensibleaux infections; les plus courantes sont les infections intes-tinales et urinaires. Le liquide d’ascite peut être ensemencépar voie sanguine, au moment d’une bactériémie, ou par

GÉNÉRALITÉS

335

17. Traitement de la cirrhose

translocation bactérienne du tube digestif. Ceci reste unesituation relativement fréquente chez les malades cirrhoti-ques dont l’insuffisance hépatocellulaire est sévère.La probabilité de survenue de cette infection augmentelorsque la concentration en protides du liquide d’ascite estinférieure à 10 g/L. En effet, cette faible concentration enprotides indique une diminution de la concentration encomplément et autres protéines douées d’une activité opso-nisante, ce qui diminue la défense locale contre l’infection.

Carcinome hépatocellulaire. — Toute cirrhose peut secompliquer d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) puis-que le foie cirrhotique est un état précancéreux. L’évolu-tion du CHC est extrêmement variable, son pronosticreste sombre. La transplantation a transformé la survie deces patients. Celle-ci n’est possible que lorsque les nodu-les tumoraux sont peu nombreux et de petite taille.

Complications hématologiques. — L’anémie est macro-cytaire par carence en folates ou microcytaire, hypo-chrome, par saignement ou normochrome, normocytairepar hémolyse. Il peut exister une leucopénie (hypersplé-nisme) ou une hyperleucocytose (infection, hépatitealcoolique, carcinome hépatocellulaire).

Complications endocriniennes. — Les troubles de larégulation glycémique sont fréquents. Il peut exister unegynécomastie et une impuissance chez l’homme, uneaménorrhée et une stérilité chez la femme.

Syndrome hépatorénal. — Il s’agit d’une insuffisancerénale fonctionnelle qui complique fréquemment les cir-rhoses avec ascite et qui est due à la vasoconstriction desartères rénales. Son début est progressif et caractérisé parune oligurie et une élévation de la créatininémie. Une foisapparue, l’insuffisance rénale est de mauvais pronostic.

Anomalies biologiques

Les principales anomalies biologiques sont:– une hypoalbuminémie, due à la fois à un déficit de fabri-

cation, une dilution plasmatique et des fuites intestinales;– la chute des facteurs de la coagulation, la diminution du

taux de prothrombine ayant une valeur pronostique;– des anomalies des globulines, l’électrophorèse des pro-

téines plasmatiques mettant en évidence une augmenta-tion des globulines β et Y réalisant un bloc β-Y;

– des taux de transaminases ASAT et ALAT élevés mais àdes taux inférieurs à 5 fois la normale; les taux de ASATsont en règle générale supérieurs à ceux de ALAT;

– des taux de Y-GT pouvant être très élevés (supérieurs à20 fois la normale).

Figure 17.1. Hyperaldostéronisme secondaire de la cirrhose hépatique.

Hypoalbuminémie Hypertension portale

Ascite

➘ Perfusion glomérulaire ➘ Volume sanguin circulant ➚ Réabsorption sodium et eau

➘ Activité rénine plasmatique

➚ Aldostérone

Tableau 17.1. Classification de Child-Pugh.

1 point 2 points 3 points

Bilirubine (mmol/L) < 20 20-30 > 30

Albumine (g/L) > 35 28-35 < 28

Taux de prothrombine (%)

> 50 40-50 < 40

Encéphalopathie Absente Modérée Coma

Ascite Absente Modérée Importante

Le score est obtenu en additionnant les points pour chaque item.Score de classe A: 5 à 6 points.Score de la classe B: 7 à 9 points.Score de la classe C: 10 à 15 points

336


Étiologie des cirrhoses

Les deux grandes causes de cirrhose chez l’adulte sontl’alcool et les virus B et C (95% des causes). Les autrescauses sont beaucoup plus rares.

* Cirrhose alcooliqueL’alcoolisme représente la cause la plus fréquente de cir-rhose en France. La cirrhose alcoolique est une affectiongrave du fait de la fréquence de ses complications, souventen rapport avec la persistance de l’intoxication alcoolique.Les patients qui boivent de grandes quantités d’alcool demanière répétée augmentent leur tolérance. La dépen-dance physique accompagnant la tolérance est importanteet l’abstinence provoque des effets indésirables qui peu-vent conduire à la mort. Il y a une tolérance croisée entrel’alcool et les autres dépresseurs du système nerveux cen-tral (barbituriques hypnotiques et benzodiazépines).

* Cirrhoses viralesSeuls les virus B et C sont susceptibles d’entraîner unehépatite chronique agressive aboutissant à la cirrhose. Levirus A n’est jamais responsable d’une telle évolution.

* Cirrhoses métaboliquesLe syndrome métabolique (associant diabète, dyslipidé-mie, obésité) est une nouvelle étiologie des cirrhoses parle biais d’une stéatose hépatique responsable d’uneinflammation hépatique entraînant la fibrose à long terme.L’hémochromatose et la maladie de Wilson sont dues res-pectivement à un trouble du métabolisme du fer et du cuivre.

* Cirrhose d’origine auto-immuneLa ou les causes de la maladie sont inconnues. Il y auraitdes facteurs déclenchants et un terrain de susceptibilitégénétique particulier. Une cirrhose est présente dans 90%des cas au moment du diagnostic d’hépatite auto-immunechez l’enfant (Maggiore, 1993).

* Cirrhoses biliairesElles sont primitives ou secondaires. La première affecteles canaux biliaires intrahépatiques et se caractérise parune cholestase chronique. La seconde se développe à lasuite d’une sténose chronique des voies biliaires.

* Cirrhoses médicamenteusesDe nombreux médicaments sont susceptibles d’entraînerune altération hépatocytaire importante. Les lésions hépa-tiques résultent de la toxicité directe du médicament oud’un mécanisme allergique (tableau 17.2). Une cirrhosehépatique peut succéder à une hépatite cytolytique sévèreou à une hépatite cholestatique prolongée. La maladiehépatique peut continuer à évoluer malgré l’arrêt dumédicament responsable. Cette circonstance survientlorsque celui-ci a été stocké en grande quantité dans lestissus et est progressivement libéré dans la circulationsanguine. L’amiodarone (Cordarone) en est un exemple.

MÉDICAMENTS UTILISÉS

Lorsqu’une hépatopathie chronique a été reconnue, il fautsi possible éviter son évolution vers la cirrhose. Il est doncessentiel d’agir, chaque fois que possible sur la cause del’hépatopathie. Une fois la cirrhose constituée, le traite-ment étiologique reste souvent nécessaire même s’il estmoins efficace. À côté du traitement éventuel de la cause,la découverte d’une cirrhose implique, entre autres, desmesures de prévention des complications et leurs prisesen charge. On comprend ainsi aisément que les médica-ments prescrits dans la cirrhose appartiennent à des clas-ses thérapeutiques diverses.

Classification des médicaments

Les médicaments actuellement commercialisés en France(données extraites du Vidal 2007) destinés à traiter les dif-férentes causes de la cirrhose et leurs complications sontclassés dans le tableau 17.3.

Mécanisme d’action

* GlucocorticoïdesLes glucocorticoïdes agissent au niveau nucléaire. Ils pénè-trent dans le cytoplasme des cellules cibles, se lient généra-lement à une protéine réceptrice cytoplasmique qui changede conformation et pénètre dans le noyau où elle modulel’activité de l’ADN pour augmenter ou diminuer la syn-thèse des RNA messagers et des protéines correspondantes.

* Par ces mécanismes, les glucocorticoïdes:– augmentent la synthèse de lipocortine qui inhibe la

phospholipase A2, responsable de la libération d’acidearachidonique à partir des phospholipides membranai-res. L’acide arachidonique participe à la réactiond’inflammation. L’inhibition de la phospholipase A2entraîne donc une réaction anti-inflammatoire;

– diminuent la synthèse du TNF (Tumor Necrosis Fac-tor), de l’interleukine 1, du t-PA (Tissu PlasminogenActivator), des cyclo-oxygénases, des NO-synthétases.

Tableau 17.2. Médicaments hépatotoxiques pouvant provoquer une cirrhose.

Antibiotiques et anti-infectieux

isoniazide (Rimifon)nitrofurantoïne (Furadoïne)

Médicaments de l’appareil cardiovasculaire

amiodarone (Cordarone)méthyldopa (Aldomet)bosentan (Tracleer)

Antalgiques et anti-inflammatoires

aspirine

Anesthésiques halothane (Fluothane)

Immunosuppresseurs léflunomide (Arava)

Psychotropes chlorpromazine (Largactil)

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Tableau 17.3. Médicaments du traitement de la cirrhose.

Principes actifs Noms de commercialisation Formes galéniques Dosages

Médicaments de la cirrhose — Traitements étiologiques: cirrhose alcoolique

Sevrage alcoolique

acamprosate Aotal Comprimé gastrorésistant 333 mg

disulfirame Espéral Comprimé sécable 500 mg

disulfirame + nicotinamide + adénine TTD B3 B4 Comprimé sécable 500 mg +0,30 mg + 0,50 mg

méprobamate Equanil Comprimé sécable 250, 400 mg

naltrexone Revia Comprimé sécable 50 mg

Sevrage alcoolique

oxazépam Séresta Comprimé sécable 10, 50 mg

tiapride Tiapridal, Tiapride Géà manier avec précaution dans le cadre de la cirrhose

Comprimé sécable 100 mg

thiamine Bévitine, Bénerva Comprimé 250 mg

pyridoxine Bécilan, vitamine B6 Comprimé sécable 250 mg

Hépatite alcoolique surajoutée

prednisolone SolupredHydrocortancyl

Comprimé sécable effervescentComprimé sécable

5, 20 mg5 mg

méthylprednisolone Médrol Comprimé sécable 4, 16, 32 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitements étiologiques: hépatites virales B et C

adéfovir dipivoxil Hepsera Comprimé 10 mg

interféron α2b IntronA Flacon injectableStylo prérempli

10 ou 18 MUI18, 30 ou 60 MUI

entécavir Baraclude Comprimé 0,5, 1 mg

interféron PEG α2b Viraféronpeg Stylo prérempli 50, 80, 100, 120, 150 µg

interféron α2a Roféron-A Seringue préremplie 3, 4,5, 6, 9, 18 MUI

interféron PEG α2a Pégasys Seringue préremplie 135, 180 µg

lamivudine Zeffix CompriméSolution buvable

100 mg5 mg/mL

ribavirine RébétolCopegus

GéluleComprimé

200 mg200 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitements étiologiques-cirrhose biliaire primitive

acide ursodésoxycholique DélursanUrsolvan

CompriméGélule

250 mg200 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitements étiologiques-maladie de Wilson

D-pénicillamine Trolovol comprimé sécable 300 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitements étiologiques-cirrhose d’origine auto-immune

prednisone Cortancyl CompriméComprimé sécable

1 mg5, 20 mg

prednisolone Solupred Comprimé sécable effervescent 5, 20 mg

Hydrocortancyl Comprimé sécable 5 mg

azathioprine Imurel Comprimé 25, 50 mg

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Les glucocorticoïdes, par leur effet anti-inflammatoire etleucocytaire diminuent les symptômes des maladies àcomposante immunologique.

* Diurétiques d’épargne potassique: spironolactone

La spironolactone, analogue chimique des minéralocorti-coïdes, est un antagoniste compétitif de ces hormonespour la liaison aux sites de fixation spécifiques (récep-teurs) des cellules du néphron distal. Elle n’agit qu’enprésence de minéralocorticoïdes et prévient la stimulationinduite par ces derniers sur la réabsorption de Na+ et lasécrétion de K+ et H+. Malgré une affinité élevée pour lesrécepteurs de l’aldostérone, in vivo, la spironolactone estun antagoniste peu puissant.

* β-bloquants: propranolol et nadololCe sont des inhibiteurs β-adrénergiques agissant par unantagonisme compétitif et spécifique des effets β-adréner-giques des catécholamines. Ils réduisent la pression portaleen réduisant le débit sanguin splanchnique. La diminutiondu débit splanchnique est la conséquence de deux actions:– chute du débit cardiaque (activité β1);– vasoconstriction splanchnique (activité β2).

* Médicaments vasoactifsIl s’agit de l’octréotide, la somatostatine, la terlipressine.Ces médicaments sont actifs dans l’hypertension portaleen diminuant le flux sanguin splanchnique, en abaissant larésistance vasculaire intrahépatique et la pression dans lesvarices œsophagiennes. Les effets vasoconstricteurs de la

Médicaments de la cirrhose — Prévention de l’hémorragie digestive par rupture des varices œsophagiennes

propranolol Avlocardyl, Adrexan Comprimé sécable 40 mg

Avlocardyl LP Gélule à libération prolongée 160 mg

Hémipralon Gélule à libération prolongée 80 mg

nadolol Corgard Comprimé 80 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitement de l’hémorragie digestive par rupture des varices œsophagiennes

octréotide Sandostatine Solution injectable 50, 100, 500 µg/mL

Sandostatine LP Poudre pour susp. injectable IM 10, 20, 30 mg

somatostatine Somatostatine Solution injectable 0,25, 3, 6 mg

Modustatine Solution injectable 2 mg

terlipressine Glypressine Solution injectable 1 mg

Médicaments de la cirrhose — Traitement de l’ascite non infectée

spironolactone Aldactone Comprimé,Comprimé sécable

50 mg75 mg

Flumach Comprimé 50, 75 mg

Practon Gé Comprimé sécable 50, 75 mg

Spironolactone Gé Comprimé sécable 50, 75 mg

Spiroctan Gélule 50, 75 mg

Spironone Gélule 50, 75 mg

furosémide LasilixLasilix faibleLasilix retard

Comprimé sécableComprimé sécableGélule à libération prolongée

40 mg20 mg60 mg

Furosémide Comprimé sécable 20, 40 mg

hydroxyéthylamidon Voluven Solution injectable 30 g/500 mL

Hyperhes Solution injectable 60 g/250 mL

Heafusine Solution injectable 30 g/500 mL et 50 g/500 mL

Hestéril Solution injectable 30 g/500 mL

Médicaments de la cirrhose — Traitement de l’encéphalopathie hépatique

lactulose DuphalacLactulose Gé

Solution buvablePoudre pour solution buvable

10 g/c. à s.

lactitol Importal Poudre pour solution buvable 2,5, 5, 10 g

Tableau 17.3. Médicaments du traitement de la cirrhose. (Suite)

Principes actifs Noms de commercialisation Formes galéniques Dosages

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terlipressine résultent de la stimulation de récepteurs detype V1, couplée au métabolisme des phosphoinositidesmembranaires, entraînant l’augmentation de la concentra-tion intracellulaire de calcium.

Relation structure-activité

* GlucocorticoïdesLes glucocorticoïdes dérivent du noyau stéroïde pré-gnane. Des fonctions sont indispensables à l’activité glu-cocorticoïde:– cycle A: la double liaison 4-5 et la fonction cétone en C3;– cycle C: groupe hydroxyle en C11 β;– cycle D: groupe hydroxyle en C17 α; hydroxyle en C21.La prednisolone et la méthylprednisolone se caractérisentpar:– une double liaison en 1-2 qui augmente l’activité anti-

inflammatoire par rapport à l’activité minéralocorticoïde;– le méthyl en 6 α (méthylprednisolone) augmente légè-

rement l’action anti-inflammatoire.


La spironolactone dérive du noyau stéroïde prégnane. Onretrouve des fonctions communes à l’aldostérone, indis-pensables à l’activité minéralocorticoïde: double liaisonen 4-5 et fonction cétone en C3.L’action antiminéralocorticoïde de la spironolactone estobtenue par l’introduction d’un cycle lactone en C17 surle cycle D.

* β-bloquant: propranololLe propranolol comme la plupart des β-bloquants est unaryl-oxy-propanolamine. Il possède au moins un carboneasymétrique en β sur la chaîne latérale, à l’instar des ago-nistes naturels. Seul le dérivé lévogyre est doué d’activitéβ-bloquante.

* Médicaments vasoactifs

c TerlipressineLes parties de la molécule essentielles à l’activité sont:– 1 acide aminé basique en 8;– 1 pont disulfure en 1-6;– 2 acides aminés aromatiques en 2 et en 3.La terlipressine est un analogue structural de la vasopres-sine ou hormone antidiurétique.

c OctréotideL’octréotide est un analogue structural de l’hormone natu-relle hypothalamique, la somatostatine. L’octréotide com-porte 8 acides aminés contre 14 à la somatostatine quipossède un pont disulfure.

Pharmacocinétique

* GlucocorticoïdesLes glucocorticoïdes les plus classiquement utilisés sontla prednisolone et la méthylprednisolone. L’absorption

per os est rapide. La fixation aux protéines plasmatiquesdépend de la protéine (faible affinité et forte capacité) surl’albumine et forte affinité et faible capacité sur la trans-cortine ou CBG (Corticosteroid Binding Globulin). Cesdeux phénomènes entraînent une cinétique non linéaire.Le métabolisme hépatique se fait par inactivation parréduction de la double liaison en position 4-5 ainsi quel’oxydation en position 11. Ces composés sont ensuiteglucuro- ou sulfo-conjugués. Il existe des interactionsavec les inhibiteurs et inducteurs enzymatiques.L’élimination est rénale. Les demi-vies d’éliminationplasmatique (environ 200 min) sont très inférieures auxdemi-vies biologiques (18-36 h).


L’absorption digestive est rapide (70%). La distributionmontre une forte fixation aux protéines plasmatiques et unpassage de la barrière placentaire. Le métabolisme esthépatique, l’un des principaux métabolites, la canrénone,étant active pharmacologiquement et contribuant très large-ment à l’effet final (30 à 60%). L’élimination est biliaire etrénale avec une demi-vie plasmatique de 15 heures.

* β-bloquants

Propranolol. — Le propranolol est un médicament trèsliposoluble. Son absorption digestive est rapide et com-plète. Il se fixe aux protéines plasmatiques à 90-95%. Sonmétabolisme est hépatique avec l’existence d’un phéno-mène de premier passage hépatique. Une ingestion conco-mitante à celle d’aliments peut réduire l’importance de cephénomène de premier passage et augmenter sa biodispo-nibilité (initialement de 20 à 30%). Il se forme un méta-bolite actif, le 4-hydroxy-propranolol après hydroxylationdu noyau aromatique. L’élimination des métabolites gly-curo- et sulfo-conjugués est rénale. Le propranolol, sujetau premier passage hépatique, voit sa biodisponibilitédépendre de la dose administrée. La biodisponibilité despetites doses est faible, mais elle tend à s’accroître pro-gressivement si l’on augmente les doses. Les concentra-tions sanguines ne sont pas directement proportionnellesaux doses administrées avec une importante variationinterindividuelle (d’un facteur 20). Le propranolol pré-sente un grand volume de distribution et, en particulier,une très bonne diffusion dans le cerveau et les poumons.La demi-vie plasmatique est courte (3 heures).

Nadolol. — Le nadolol est un médicament hydrosoluble.Il ne passe pas ou peu la barrière hémato-encéphalique, cequi explique la rareté de ses effets centraux. Son absorp-tion est incomplète. Sa fixation aux protéines plasmati-ques est de 30%. La biodisponibilité d’environ 30% n’estpas affectée par l’alimentation. Le nadolol n’est pas méta-bolisé par le foie, il n’y a donc pas d’effet de premier pas-sage hépatique. L’élimination se fait sous forme inchan-gée, aux trois quarts par le rein. La demi-vie d’éliminationplasmatique, initialement de 16 à 24 heures, est augmen-tée chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal, ce qui nécessiteune adaptation posologique dans ces populations.

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* Médicaments vasoactifs

Octréotide. — Sa liaison aux protéines plasmatiques estde 65%. Le métabolisme s’effectue au niveau du tractusgastro-intestinal pour conduire à des enchaînements pep-tidiques de plus faible poids moléculaire. Son éliminationest essentiellement biliaire (80%) sous forme inchangée.La demi-vie plasmatique est de 45 min.

Somatostatine. — Elle subit une dégradation enzymati-que au niveau plasmatique et sa demi-vie plasmatique estde 3 min.

Terlipressine. — Sous l’action d’endopeptidases plasma-tiques et tissulaires, la terlipressine est progressivementmétabolisée en lysine-vasopressine qui est l’hormone bio-logiquement active. Celle-ci apparaît dans le plasma en 40à 60 min après l’injection de terlipressine. Sa concentra-tion maximale est atteinte au bout de 2 heures. L’élimina-tion est rénale.

TRAITEMENT DE L’ADULTE

* Traitements de la cause

c Cirrhose alcooliquePrise en charge de l’intoxication alcooliqueL’arrêt de l’intoxication alcoolique doit être complet etdéfinitif. Dans ces conditions, le risque de survenue d’unecomplication est diminué. En revanche le risque d’appari-tion d’un carcinome hépatocellulaire reste présent.La cure de désintoxication ou cure de sevrage, si elle estnécessaire chez le sujet dépendant, n’est pas obligatoire-ment l’unique réponse pour tous les sujets alcooliques. Lamaladie alcoolique est une maladie au long cours nécessi-tant un projet thérapeutique à long terme.

Avant le sevrage

Il est nécessaire d’évaluer pour les traiter:– l’état des organes le plus souvent touchés par l’alcool en

cherchant des signes d’insuffisance hépatique, de saigne-ments gastro-intestinaux, d’arythmie cardiaque ou detroubles de la glycémie ou de l’équilibre électrolytique;

– les carences diverses liées à l’alcoolisation, en particu-lier les vitamines B1, B6 mais aussi A, PP, et C. Ellesdécoulent des carences alimentaires par anorexie,malabsorption et maldigestion.

Il convient d’éviter en raison des risques de potentialisa-tion avec l’alcool, le recours aux benzodiazépines, aux β-bloquants et au disulfirame.

Lors du sevrage

Arrêt de l’alcool. — Le vinaigre et toute autre formed’alcool «moins visible» sont à supprimer (formessirops, ampoules et solutions buvables, etc.).

Hydratation suffisante. — Afin de prévenir un syn-drome de sevrage, elle doit être obtenue sous forme deboissons abondantes, eau, jus de fruits, bouillons. Desperfusions de sérum glucosé et de sérum physiologiquepeuvent être utilisées pour compléter cet apport liquidienqui doit être de 2 à 3 L/jour.

Vitaminothérapie B1-B6 et oligothérapie. — Les caren-ces vitaminiques, notamment en vitamines du groupe B,cofacteurs enzymatiques cérébraux, et en oligo-élémentssont fréquentes et parfois sévères.

Sédation. — Elle doit être utilisée avec la plus grande pru-dence et seulement si la cirrhose n’est pas décompensée. Laprescription d’anxiolytiques est recommandée lorsque l’onretrouve dans les antécédents des symptômes de sevrage auréveil: tremblements, sueurs, angoisses, calmés parl’absorption d’alcool ou des antécédents de crise convul-sive. La privation de l’effet dépresseur central de l’éthanolgénère des symptômes pouvant être diminués par l’admi-nistration d’un autre dépresseur du système nerveux cen-tral. Le méprobamate et les benzodiazépines offrent la pluslarge marge de sécurité et sont, pour cette raison, les médi-caments préférés du sevrage. Pour éviter les fluctuationsrapides des concentrations sanguines qui pourraient aug-menter le risque de crises épileptiques, des produits à demi-vie plus longue (diazépam) peuvent être utilisés.La durée de sevrage ne doit pas être inférieure à 10 jours.Cette période de sevrage doit s’accompagner d’une priseen charge psychothérapeutique habituellement commen-cée avant le sevrage et poursuivie au-delà. Elle comprendune psychothérapie individuelle de soutien réalisée par lemédecin traitant ou un médecin spécialiste dans le cadred’un Centre d’hygiène alimentaire: CHA. Les thérapiesde couples et familiales sont fondamentales. Les associa-tions d’anciens buveurs apportent un soutien très efficace.Elles mettent en œuvre des réunions, des visites à domi-cile et des informations concernant l’alcoolisme.

Après le sevrage

Les antalgiques et la vitaminothérapie restent indispensa-bles pour assurer le confort de vie et éviter les complica-tions notamment neurologiques. L’indication des benzo-diazépines et du méprobamate doit être bien mesurée et decourt terme car le problème posé est le remplacementd’une toxicomanie par une autre. Les troubles du sommeiltendent à disparaître après le sevrage. Leur persistance ouleur aggravation doit faire évoquer une pathologie dépres-sive imposant un traitement antidépresseur.La naltrexone est utilisée en traitement adjuvant dans lemaintien de l’abstinence dans le cadre d’une prise encharge globale. Le mécanisme d’action de la naltrexonechez le sujet alcoolodépendant n’est pas complètement élu-cidé. Toutefois, une interaction avec le système opiacéendogène semble jouer un rôle important. Chez l’homme,la consommation d’alcool entraînerait une sécrétiond’opiacés endogènes. La naltrexone n’entraîne pas d’effetrépulsif et ne provoque pas d’effet antabuse en cas d’inges-tion d’alcool. Son effet principal serait une diminution durisque de rechute vraie (consommation incontrôlée) en cas

CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE

341


de consommation d’alcool. À un degré moindre, elle sem-ble également avoir un effet sur l’envie de boire.

Traitement antabuse. — Un traitement antabuse del’alcool peut être entrepris. Il vise à traiter la dépendancepsychologique. Son principe est d’inciter le malade à uneabstinence absolue grâce à la prise quotidienne de disulfi-rame (Espéral). En cas d’ingestion d’alcool, le disulfi-rame bloque la dégradation de l’acétaldéhyde provoquantpendant 20 à 30 min des effets de vasodilatation générali-sée avec rougeur, bouffées vasomotrices, tachycardie etvomissements. Le but n’est pas de créer le dégoût maisd’amener le patient à «tenir» pendant 24 heures. Celui-ciparticipe ainsi à sa propre thérapeutique. Pour être effi-cace, le traitement doit être poursuivi de 12 à 18 mois. Saprescription répond à plusieurs règles:– jamais de prescription sans sevrage (alcoolémie nulle);– jamais de prescription à l’insu du malade;– prescription dans un projet thérapeutique, discuté et

choisi avec le patient;– information préalable sur l’action du produit.Les implants, longtemps utilisés dans le passé, ont étéretirés du marché.

Diminution de l’appétence à l’alcool. — L’acamprosate(Aotal) médicament gabaergique spécifique de la maladiealcoolique, n’est pas un médicament de sevrage. Néan-moins, des données pharmacocinétiques semblent mon-trer l’intérêt de sa prescription dès le début du sevragepour diminuer l’appétence à l’alcool, bien qu’on ne dis-pose que peu de travaux. Ce médicament est à éviter chezles personnes âgées.Hépatite alcoolique aiguë surajoutée à la cirrhoseEn cas d’hépatite alcoolique aiguë ajoutée à la cirrhose, lacorticothérapie est indiquée dans un certain nombre desituations:– encéphalopathie hépatique;– absence d’hémorragie digestive et d’infection;– maladie sévère avec un score de Maddrey supérieur à 32.Le score de Maddrey est calculé à partir du temps deQuick et du taux de bilirubine. Il est d’autant plus élevéque ces deux paramètres sont importants.

* Cirrhoses virales

c Cirrhose virale BUn traitement antiviral doit être discuté en cas de cirrhosevirale B. Il est surtout indiqué chez les patients cirrhotiquesappartenant à la classe A de Child-Pugh. En cas de cirrhosedécompensée, le traitement à l’interféron α reste contre-indiqué. Le traitement antiviral ne peut être discuté quedans la cirrhose virale B avec multiplication active du virus.Le pronostic de la cirrhose virale B en l’absence de traite-ment est souvent mauvais. Quand l’hépatite B a atteint lestade de cirrhose, la multiplication virale est souvent arrê-tée. Chez quelques malades cependant, elle persiste et untraitement antiviral est à tenter pour limiter l’aggravationde l’atteinte hépatique.

L’interféron α (Roféron, Intron A) ou maintenant peginter-féron (Pégasys, Viraféronpeg) a non seulement un effetantiviral, mais aussi une action antifibrosante. L’interféronreste d’un emploi difficile en cas de cirrhose; une aggrava-tion de l’insuffisance hépatocellulaire peut survenir endébut de traitement. C’est pourquoi le traitement doit êtreinitié à doses faibles. La durée de traitement est de 4 à6 mois. La lamivudine, analogue nucléosidique, initiale-ment développée dans le traitement de l’infection par leVIH, et maintenant traitement de choix chez le cirrhotique,a l’avantage d’une administration orale et d’une très bonnetolérance. Elle est administrée sur 12 mois. Cependant desrésistances se développent (variants YMDD) dont le tauxprogresse de façon croissante avec la durée du traitement etl’association ou le passage à d’autres traitements doiventêtre envisagés. L’adéfovir, alternative thérapeutique, est lepremier analogue nucléotidique développé dans le traite-ment de l’hépatite B chronique. Il est actif contre les sou-ches sauvages résistantes à la lamivudine in vitro. De plus,il peut être administré chez l’insuffisant hépatique. Le téno-fovir (Viread), analogue de l’adéfovir, a également une acti-vité sur le virus de l’hépatite B (indication non officielle-ment reconnue à ce jour), il serait plus efficace avec moinsde résistances que l’adéfovir.Une nouvelle molécule est disponible en Europe depuisjuillet 2006, l’entécavir (Baraclude), analogue nucléosidi-que de la guanosine avec une activité inhibitrice de la trans-criptase inverse. Son efficacité antivirale est supérieure àcelle de la lamivudine et de l’adéfovir. Elle est efficace encas de résistance à la lamivudine mais à plus forte dose.

c Cirrhose virale CLe traitement de l’hépatite chronique C a connu un netprogrès grâce aux traitements combinés: interféron α2bet ribavirine. Cette association est indiquée chez lespatients ayant au moins 18 ans et présentant une patholo-gie hépatique compensée:– ayant été traités au préalable par interféron α pendant

au moins 6 mois, ayant répondu au traitement (norma-lisation des transaminases sériques en fin de traitement)et ayant rechuté, ou:

– n’ayant jamais été traités, ayant des transaminases séri-ques élevées et, sur la ponction biopsie hépatique, unefibrose supérieure ou égale à F1 et un score d’inflam-mation supérieur ou égal à A2.

Les patients non répondeurs à l’interféron en monothéra-pie peuvent être traités par la bithérapie interféron α+ ribavirine, bien que l’efficacité de ce traitement reste àprouver.En cas d’hépatite chronique à virus C, l’existence d’unecirrhose compensée (grade A de Child-Pugh) ne modifiepas le traitement qui reste l’association interféron-ribavi-rine. Par contre, une cirrhose décompensée est une contre-indication à l’utilisation de la ribavirine.Une étude prospective randomisée a démontré que l’inci-dence du carcinome hépatocellulaire diminue de façontrès significative chez les patients ayant une cirrhosevirale C, selon qu’ils ont été traités ou non par l’interféron(Nishguchi, 1995).

342


* Traitements des autres causes

c Cirrhoses métaboliquesDans la maladie de Wilson, le traitement par la D-péni-cillamine (Trolovol) prévient le développement de la cir-rhose et des manifestations nerveuses. Ce médicamentdoit être prescrit à posologie très progressive, à vie.

c Cirrhose d’origine auto-immuneL’évolution spontanée des hépatites auto-immunes estsévère en présence de cirrhose.Le traitement immunosuppresseur a un double but:– obtenir la rémission de la maladie grâce à une cortico-

thérapie (prednisone ou prednisolone);– maintenir cette rémission en poursuivant la corticothé-

rapie à la dose la plus faible possible ou en prenant lerelais par l’azathioprine (Imurel). Celle-ci n’agit qu’auterme de 6 à 8 semaines. Elle doit être commencéeavant l’interruption de la corticothérapie.

Si l’on n’obtient pas de réponse suffisante ou si le traite-ment est mal toléré, on peut avoir recours au mycophéno-late mofétil (Cellcept), au tacrolimus (Prograf) ou à laciclosporine (Néoral).L’interruption progressive du traitement doit être tentée après2 à 3 ans. Une rechute est observée chez 50% des patients,imposant une reprise du traitement, le plus souvent à vie,avec une corticothérapie à la dose la plus faible possible.

c Cirrhose biliaire primitiveL’administration prolongée d’acide ursodésoxycholique,en déplaçant les acides biliaires endogènes et en limitantleur cytotoxicité peut avoir un effet bénéfique. Ce traite-ment est nettement plus efficace au stade précoce de lamaladie qu’à un stade avancé.

Traitement des complications

* Hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes

La maladie ulcéreuse et l’hypertension portale restent lesdeux grandes causes responsables des saignements lesplus graves. Plus d’un tiers des patients atteints de cir-rhose développent une hémorragie par rupture de varicesœsophagiennes. La prévision du risque hémorragique faitapparaître comme facteur essentiel la présence de varicesœsophagiennes de grosse taille, surtout quand elles pré-sentent des macules rouges à leur surface. En l’absence detraitement, la mortalité est évaluée entre 30 et 50%.L’amélioration du traitement endoscopique et l’adjonc-tion du traitement médicamenteux ont révolutionné lepronostic de ces patients.Prophylaxie des hémorragies par rupture des varices œso-phagiennes chez les patients cirrhotiquesLe traitement préventif a pour but de diminuer le risque deruptures de varices œsophagiennes chez le cirrhotiquemais ne modifie pas l’évolutivité de la maladie hépatiqueet a donc peu d’effet sur la survie globale des patients.

b-bloquants. — Ils doivent être proposés chez les maladesqui n’ont pas de contre-indication ou d’intolérance à ce trai-tement, soit 80 à 85% des patients. Chez les malades traités,le risque d’hémorragie et la mortalité sont respectivementabaissés de 46% et de 25%. Les β-bloquants non cardiosé-lectifs ont plus d’effets hémodynamiques bénéfiques surl’hypertension portale que les β-bloquants cardiosélectifs(Poynard, 1991). Le propranolol (Avlocardyl) est habituelle-ment prescrit dans cette indication. Le nadolol (Corgard) aaussi une efficacité démontrée. Les β-bloquants ne sont effi-caces que chez 60% des patients environ. L’efficacité dutraitement est limitée à la période de prise du médicament.Une bonne observance est indispensable (contrôlée par lamesure de la fréquence cardiaque); en effet, des hémorra-gies digestives ont été attribuées à l’arrêt brutal des β-blo-quants par phénomène rebond de stimulation adrénergique.Ce traitement est instauré pour une durée indéfinie et ne doitpas être interrompu. Les β-bloquants sont bien tolérés. Il esthabituel de proposer la prophylaxie à des patients ayant degrosses varices œsophagiennes, de grade 2 ou 3, car ce sontces malades qui présentent un risque hémorragique. Chezles patients présentant des contre-indications, une intolé-rance ou une mauvaise observance, on recommande uneprophylaxie primaire par ligature des varices.

Dérivés nitrés et diurétiques (spironolactone). — Inef-ficaces en monothérapie, leur bénéfice en association auxβ-bloquants n’est pas établi en prophylaxie primaire.La figure 17.2 résume la stratégie thérapeutique de la pré-vention de l’hémorragie digestive chez des malades cir-rhotiques qui n’ont jamais saigné; il s’agit de la préven-tion primaire.

c Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes

Toute hémorragie digestive chez un patient cirrhotiquenécessite une hospitalisation d’urgence. Le traitementrepose d’abord sur une réanimation efficace (Bernades,1990). Les troubles hémodynamiques doivent être contrô-lés; les perfusions de macromolécules doivent corrigerl’hypovolémie, sans pour autant provoquer d’hypervolé-mie, favorisant la rupture de varice. En cas d’état hémo-dynamique instable, la transfusion de sang O négatif estrecommandée. Il convient de prévenir deux facteurs derisques hémorragiques importants:– l’encéphalopathie hépatique, en évitant les médicaments

anxiolytiques et le métoclopramide (Primpéran). Le lac-tulose ou le lactitol oral sont utilisés chez les patients pré-sentant ou développant une encéphalopathie;

– l’infection par la prescription d’une fluoroquinolone: leschéma recommandé est la norfloxacine 400 mg 2 foispar jour pendant 7 jours. La prévention est systématique.

Plusieurs conférences de consensus dont BAVENO IV en2005 ont fait la synthèse des résultats des études contrô-lées randomisées. Ainsi:– le traitement de référence est la ligature élastique qui

consiste en une strangulation de la varice entraînant uneinterruption du flux sanguin et occasionnant une stasequi aboutit à une thrombose locale;

343


– en cas de difficulté de traitement par ligature, la scléro-thérapie reste possible. Cette technique endoscopique apour but d’arrêter l’épisode hémorragique par injectionlocale d’un produit sclérosant (polidocanol, oléated’éthanolamine, tétradécyle sulfate de sodium) dont leprincipe d’action est d’induire une thrombose de lavarice et une réaction inflammatoire aboutissant à unefibrose;

– les médicaments vasoactifs permettent de façon com-parable d’arrêter l’hémorragie (Pauwels, 1994). Lasomatostatine et l’octréotide ont la même efficacité quela terlipressine mais offrent une meilleure tolérance. Derécentes études montrent qu’on pourrait obtenir demeilleurs résultats en associant les médicamentsvasoactifs aux scléroses (Besson, 1995). Il est égale-ment souhaitable d’administrer les médicamentsvasoactifs le plus tôt possible, c’est-à-dire avant l’arri-vée à l’hôpital (Levacher, 1995);

– la sonde de tamponnement de Blakemore est à réserveraux échecs des précédents traitements médicaux et auxhémorragies cataclysmiques qu’elle peut arrêter immé-diatement;

– en termes de prévention secondaire, chez un malade qui aeu une rupture de varice œsophagienne dont l’hémostasea été obtenue avec des moyens médicaux, la prévention dela récidive est assurée par la ligature ou la sclérothérapieendoscopique, de préférence avec β-bloquant associé; encas d’échec de ces deux méthodes associées, une interven-tion chirurgicale ou une anastomose porto-systémique parvoie transjugulaire (TIPS) peut être proposée. La ligatureentraîne une éradication des varices plus rapide et moins

de complications. La sclérose des petites varices résiduel-les complète le traitement par les ligatures.

Le tableau 17.4 résume la stratégie thérapeutique.

* AsciteL’ascite des cirrhoses est la conséquence d’une réabsorp-tion excessive d’eau et de sodium par le rein que l’hyper-tension portale localise à la cavité péritonéale. La causede l’anomalie rénale est l’insuffisance hépatique. La sur-venue d’une ascite au cours d’une cirrhose est un signe demauvais pronostic. Le traitement du syndrome œdémato-

Figure 17.2. Prévention primaire de l’hémorragie digestive par rupture des varices œsophagiennes chez les patients cirrhotiques.

Non Oui

Cirrhose

Endoscopie

β-bloquantsSurveillanceendoscopique

annuelle

Surveillancede l’observance

médicamenteuse

Surveillanceendoscopiquetous les 3 ans

Petites varicesœsophagiennes

Absence de variceœsophagienne

Grosses varicesœsophagiennes

Contre-indicationsaux β-bloquants?

Ligaturedes varices

Tableau 17.4. Stratégie du traitement hémostatique des hémorragies par rupture de varices œsophagiennes

chez le cirrhotique.

1. À l’admission 1er choix: traitement endoscopique, liga-ture ou sclérothérapie et médicamentsvasoactifs prescrits le plus tôt possible, enattente du traitement endoscopique.Somatostatine ou octréotide ou terli-pressine (2 à 5 jours de traitement)2e choix: tamponnementMise en place d’une sonde de Blake-more pendant 24 heures

2. Si persistance du saignement

Nouveau traitement endoscopique

3. Si persistance après le 2e traitement

endoscopique

Chirurgie ou anastomose porto-systé-mique par voie transjugulaire (TIPS)

344


ascitique du cirrhotique est assez simple lors des premiè-res poussées. Il devient plus complexe et moins efficacelorsque les poussées d’ascite se répètent.Avant la mise en route du traitement, il convient d’appré-cier le statut hydroélectrolytique du malade, sa fonctionrénale, la natriurèse et la kaliurèse.

c Si l’ascite est de faible abondance et bien toléréeL’hospitalisation n’est pas indispensable. Le traitementrepose sur:– une restriction sodée (20 mEq/24 h);– l’éviction des médicaments favorisant une rétention

hydrosodée.L’efficacité du traitement se juge sur la courbe de poids:une perte de 500 g/jour est nécessaire et suffisante.

c Si le traitement est inefficace et/ou l’ascite mportante

L’hospitalisation s’impose. Le traitement repose sur:– les règles hygiéno-diététiques précédentes;– une restriction hydrique 1 000 mL/24 h seulement si

la natrémie est inférieure à 130 mmol/L;– la ponction d’ascite évacuatrice qui est le traitement

de base. C’est un moyen de traiter l’ascite plus rapide-ment. Les ponctions évacuatrices de grand volume,supérieures à 2 L en plusieurs fois ou mieux, en unefois, sont efficaces et anodines à condition qu’ellessoient pratiquées avec des précautions d’asepsie rigou-reuse et qu’elles soient associées à des perfusions deproduits entraînant une expansion volémique (albu-mine, hydroxyéthylamidon). Au-delà de 5 L, on recom-mande l’albumine humaine à 20% (20 g pour 3 ld’ascite). Cette compensation volémique permet d’évi-ter les complications métaboliques et notamment d’unsyndrome hépatorénal et réduit la mortalité. Les ponc-tions ont l’avantage de pouvoir être utilisées chez lespatients pour qui les diurétiques sont inefficaces oucontre-indiqués;

– un traitement diurétique: ces médicaments doiventêtre utilisés en complément du régime sans sel et durepos (après 8 à 10 jours) lorsque ces deux dernièresmesures s’avèrent insuffisamment efficaces. Les diuré-tiques constituent un traitement d’entretien après éva-cuation par ponction. L’importance de l’hyperaldosté-ronisme secondaire dans cette situation pathologiqueconduit à utiliser la spironolactone (Aldactone). Elle estpréférée aux autres diurétiques d’épargne potassique enraison de son effet plus progressif et plus prolongé surla natriurèse, permettant un meilleur contrôle hydroé-lectrolytique. La posologie de la spironolactone est pro-gressivement augmentée en fonction de l’efficacité, ensachant qu’une latence d’environ 2 à 3 jours existeavant le plein effet de ce médicament. Pour obtenirl’efficacité optimale, le furosémide (Lasilix) est sou-vent associé à la spironolactone. Cette association ren-force l’action natriurétique tout en freinant la fuitepotassique. Le furosémide, diurétique de l’anse, pallieles risques d’insuffisance rénale fonctionnelle en aug-

mentant le flux sanguin rénal; par ailleurs, il exerce unepuissante inhibition de la réabsorption du sodium.

L’objectif du traitement est d’obtenir une perte de poidsd’environ 1 kg tous les 2 jours. Ce rythme ne peut êtredépassé au risque de complications métaboliques.L’absence de perte de poids associée à une importantenatriurèse indique que le régime sans sel n’est pas suivi.La posologie de la spironolactone est progressivementdiminuée; l’arrêt de son administration doit intervenirquelques jours avant assèchement complet de l’ascite.Après régression de la poussée œdémato-ascitique, lesdiurétiques sont arrêtés et le régime sans sel strict pour-suivi. La surveillance concerne:– l’efficacité du traitement: perte de poids (500 g/jour) et

la diurèse des 24 heures;– la tolérance du traitement: natrémie, kaliémie et créati-

ninémie.Une natrémie inférieure à 130 mmol/L, une kaliémiesupérieure à 5,5 mmol/L et une créatininémie supérieureà 100 mmol/L imposent l’arrêt du traitement.

c En cas de récidiveElle nécessite la reprise du même schéma thérapeutique.Elle est le plus souvent liée à un régime sans sel non suivi.En fait, la résistance de l’ascite au traitement est souventen rapport avec une complication, en particulier un syn-drome hépato-rénal. La résistance aux moyens thérapeu-tiques conduit au tableau d’ascite réfractaire.

c En cas d’ascite réfractaireL’ascite réfractaire pose un problème thérapeutique diffi-cile. Elle s’observe habituellement chez des maladesayant une insuffisance hépatique sévère.Les techniques de valve péritonéo-jugulaire et unidirec-tionnelle de Leveen ne sont plus utilisées et ne doiventplus l’être au profit du TIPS.Les anastomoses porto-systémiques chirurgicales ou parvoie transjugulaire sont efficaces mais exposent au risqued’encéphalopathie hépatique.

c En cas d’infection du liquide d’ascite (ILA)Le liquide d’ascite peut être ensemencé par voie sanguineau moment d’une bactériémie ou par translocation bacté-rienne du tube digestif. Celles-ci sont fréquentes chez lemalade cirrhotique avec insuffisance hépatique sévère.Les germes habituellement isolés sont les entérobactérieset les entérocoques.C’est une urgence thérapeutique. Le traitement antibioti-que doit être débuté après les prélèvements bactériologi-ques (ascite, ECBU, hémocultures) et être adapté secon-dairement à l’antibiogramme. Plusieurs protocoles sontpossibles:– céfotaxime (Claforan) 4 g/jour en IV pendant 5 jours;– amoxicilline + acide clavulanique 1 g/125 mg 3/jour

IV avec un relais oral après 24 h pendant 7 jours;– ofloxacine (Oflocet) 200 m x 2/jour per os ou en IV

pendant 7 jours.

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Il est impératif d’y associer un traitement par albumine1,5 g/kg à J1 et 1 g/kg à J3 afin d’éviter l’apparition d’unsyndrome hépatorénal.Après une première ILA, l’antibiotique recommandé estla norfloxacine à 400 mg/jour durant 4 à 20 mois.

* Encéphalopathie hépatiqueL’encéphalopathie aiguë est habituellement déclenchéepar un facteur intercurrent. Il peut s’agir:– d’une hémorragie digestive, même minime;– toute infection et notamment l’infection spontanée

d’ascite;– de la prise d’un médicament sédatif même donné à dose

faible. Il peut en effet s’accumuler chez un patient ayantdes capacités de métabolisme hépatique diminuées(très fréquent);

– de la prise de diurétiques;– d’un désordre métabolique (plus rarement):

• une hyponatrémie souvent liée à un traitement diuré-tique,

• une dyskaliémie,• une déshydratation.

L’encéphalopathie hépatique s’explique par la pénétrationdans le cerveau de substances neurotoxiques traversant labarrière hématoméningée et inhibant de façon réversiblel’activité cérébrale.Le traitement consiste en:– un régime pauvre en protides (40 g/jour);– des lavements évacuateurs après hémorragie digestive;– lactulose (Duphalac) ou lactitol (Importal) qui dimi-

nuent l’ammoniogenèse locale en accélérant le transitpar acidification du liquide intestinal. Ce traitementn’est efficace que s’il est donné en quantité suffisantepour induire des selles molles ou liquides.

Des études récentes ont proposé l’utilisation du Lévocar-nil (L-carnithine) à raison d’un flacon per os matin et soiressentiellement chez les patients présentant uneencéphalopathie hépatique récidivante.

* InfectionsLes infections bactériennes sont fréquentes chez les cir-rhotiques, particulièrement en cas d’hospitalisation (Pate-ron, 1995). Les malades les plus exposés aux risquesinfectieux sont ceux atteints de cirrhose alcoolique etd’insuffisance hépatique sévère. Les principales infec-tions en cause sont urinaires, pulmonaires, endocardia-ques, cutanées et tuberculeuses. La gravité potentielle desinfections bactériennes du cirrhotique est telle que le trai-tement antibiotique doit être instauré sans délai, l’antibio-thérapie étant adaptée secondairement en fonction desgermes isolés. Les germes les plus fréquemment rencon-trés sont les bacilles Gram négatifs, plus rarement les ger-mes anaérobies, les entérocoques, Streptococcus pneumo-niae et encore parfois Mycobacterium tuberculosis.

* Carcinome hépatocellulaireToutes les cirrhoses peuvent se compliquer de carcinome.Par ordre de risque décroissant, on trouve les cirrhoses

virales B et C, l’hémochromatose, la cirrhose alcoolique,les cirrhoses d’origine auto-immune et la cirrhose biliaireprimitive.Le cancer primitif du foie de l’adulte se développe dansplus de 80% des cas sur une cirrhose hépatique, ce quiréduit les possibilités thérapeutiques et aggrave en parti-culier les risques toxiques de la chimiothérapie.Les chances de pouvoir proposer un traitement efficacesont plus élevées si la cirrhose est compensée. Le dépis-tage est donc proposé de préférence aux cirrhoses degrade A de Child-Pugh; il repose sur l’échographie. Lasurveillance par dosage sérique de l’α-fœtoprotéine estactuellement remise en cause.Le nombre de carcinomes potentiellement curables est fai-ble. La transplantation hépatique, l’exérèse chirurgicale etla radiofréquence qui a supplanté l’alcoolisation consti-tuent actuellement les deux thérapeutiques à visée curative.Les critères admis pour l’indication de transplantationhépatique sont actuellement: tumeur unique de moins de5 cm ou au plus 3 nodules de 3 cm maximum.La chimiothérapie intra-artérielle en association à une embo-lisation s’adresse à des patients de bons critères de pronostic.Elle permet de réduire la tumeur avant l’intervention chirur-gicale. Elle utilise la différence d’apport sanguin au paren-chyme hépatique sain qui est assuré pour l’essentiel par laveine porte et celui du tissu tumoral qui provient de l’artèrehépatique. Elle augmente ainsi de 5 à 20 fois la concentrationdu médicament antinéoplasique au niveau de l’hépatocarci-nome par rapport au tissu hépatique normal. Elle est habi-tuellement associée à une embolisation artérielle qui génèreune nécrose plus ou moins sélective de la tumeur.D’autre part, elle constitue un des seuls traitements enattente de greffe.

Transplantation hépatique

Environ 900 transplantations hépatiques sont pratiquéesen France chaque année. La transplantation hépatique estle traitement le plus efficace des maladies hépatiques gra-ves. Les cirrhoses représentent les premières indications,tout particulièrement les cirrhoses virales et la cirrhosealcoolique. Les résultats sont très satisfaisants avec destaux de survie de 70% à 5 ans.La conférence de consensus de 2005 de la Haute autoritéde santé a précisé au mieux les indications de la transplan-tation hépatique (Conférence de consensus: Indicationsde la transplantation hépatique, Lyon, 2005).Le critère principal de transplantation est l’insuffisancehépatocellulaire sévère (stade C de la classification deChild-Pugh). Elle peut aussi être envisagée au stade B encas d’ascite récidivante ou d’épisodes d’encéphalopathiespontanée.Les hépatites virales représentent actuellement 20% desindications de transplantation hépatique.En ce qui concerne les hépatites virales, la transplantationhépatique doit être envisagée en cas d’hépatite fulmi-nante, de cirrhose décompensée et/ou de carcinomehépato-cellulaire. Le principal problème reste la préven-tion de la récidive sur le greffon, qui doit passer par la

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réduction de la virémie pour l’hépatite B grâce aux traite-ments antiviraux (lamivudine et adéfovir) prescrits à vie;et l’éradication du virus pour l’hépatite C par l’associa-tion d’interféron et ribavirine, poursuivie au moins 6 moisaprès la négativation de la recherche de virus. Dans le casd’une hépatite B, l’administration à vie d’immunoglobu-lines anti-HBs diminue le risque de récidive.L’hypertension portale isolée n’est pas une indication degreffe lorsqu’il n’y a pas d’insuffisance hépatocellulaire.Pour les tumeurs évoluées, les résultats sont médiocres enraison de récidives précoces. C’est pourquoi, la greffepour carcinome hépatocellulaire avancé est contre-indi-quée en dehors de protocoles utilisant une stricte sélectiondes malades et des traitements adjuvants périopératoires(Cherqui, 1994). Le carcinome hépato-cellulaire repré-sente 15% des indications de transplantation hépatique.Celle-ci est contre-indiquée en cas de métastases, adéno-pathies et envahissement vasculaire. L’indication lamieux validée est celle des carcinomes hépato-cellulairesformés d’une tumeur unique de moins de 5 cm ou de 2 ou3 nodules de moins de 3 cm («critères de Milan») avec2/3 de guérisons. Bien que la transplantation soit le traite-ment le plus efficace à long terme, le carcinome hépato-cellulaire unique de moins de 2 cm n’est plus considérécomme une indication systématique du fait de l’existenced’alternatives thérapeutiques.Les contre-indications de la transplantation hépatique sontl’existence d’un cancer, d’une infection extrahépatique noncontrôlée ou d’une maladie cardio-respiratoire sévère.La séropositivité par le virus de l’immunodéficiencehumaine n’est plus une contre-indication à la transplanta-tion hépatique. En effet, elle apparaît faisable chez desmalades stabilisés sur le plan de l’infection et sous certai-nes conditions organisationnelles.

L’immunosuppression associe:

– la ciclosporine (Sandimmum, Néoral);– les glucocorticoïdes: prednisone (Cortancyl);– l’azathioprine (Imurel);– le tacrolimus (Prograf).

TRAITEMENT DE L’ENFANT

La grande variété des causes de cirrhose chez l’enfantoblige à un diagnostic étiologique précis et précoce. Ildevient alors possible de proposer un traitement spécifi-que à de nombreux enfants et de donner une informationgénétique aux parents des enfants atteints de cirrhosed’origine génétique.

Traitements de la cause

* CholestasesLes cholestases représentent à elles seules plus des troisquarts des causes, la plus fréquente étant l’atrésie desvoies biliaires. Son diagnostic précoce après la naissance

est indispensable pour permettre une dérivation bilio-digestive et attendre une transplantation à un âge plusavancé dans les meilleures conditions possibles.Le déficit de synthèse des acides biliaires primaires estresponsable de cholestase chronique. L’acide ursodésoxy-cholique (Ursolvan) permet un traitement efficace.

* Hépatites chroniquesLes hépatites chroniques sont la deuxième cause. Une cir-rhose est présente dans 90% des cas au moment du diagnos-tic d’hépatite auto-immune chez l’enfant (Maggiore, 1993).Le traitement immunosuppresseur doit être commencé leplus tôt possible et utilise l’association prednisone (Cor-tancyl) et azathioprine (Imurel) ou ciclosporine (Sandim-mum) pendant une durée d’au moins 5 ans. Les hépatitesvirales B et C représentent moins de 5% des causes de cir-rhoses chez l’enfant.

* Erreurs innées de métabolismeElles constituent la troisième cause au premier rang des-quelles se situe la maladie de Wilson. Elle est due à uneanomalie du gène codant une enzyme transportant le cui-vre. Le diagnostic précoce de cette maladie chez l’enfantest capital car il permet de mettre en œuvre un traitementefficace et de plus permet souvent d’identifier un ou plu-sieurs membres de la fratrie atteinte de la maladie à unstade présymptomatique.Le traitement médical repose sur l’utilisation d’un chéla-teur du cuivre comme la D-pénicillamine (Trolovol) pen-dant toute la vie. Le traitement fait disparaître les signesde la maladie.La tyrosinémie héréditaire est responsable de la survenued’une cirrhose d’origine métabolique. Elle est due à undéficit en fumaryl acéto-acétase sur la voie métaboliquede la tyrosine.Le traitement repose sur le NTBC, inhibiteur d’uneenzyme située en amont de la fumaryl acéto-acétase. Unesurveillance attentive est nécessaire pour adapter lesapports en tysosine et rechercher un hépatocarcinome.

Traitement des complications et surveillance

La surveillance est nécessaire pendant toute la vie d’unenfant cirrhotique. Elle comporte:– la prévention de la malnutrition et des déficits en vita-

mines liposolubles, surtout en cas de cirrhose biliaire;– les vaccinations précoces en particulier contre l’hépa-

tite A et B;– l’interdiction de la prise de médicaments contenant de

l’aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens enraison du risque d’hypertension portale;

– le dépistage de l’hépatocarcinome;– l’évaluation du risque d’hémorragie digestive due à la

rupture de varices œsophagiennes. En cas de survenue,la sclérothérapie ou une anastomose portocave chirur-gicale ou une transplantation hépatique sera recom-mandée selon les cas (Bernad, 1989);

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– la recherche régulière d’une ascite qui sera traitée parun régime désodé, la spironolactone (Aldactone) asso-ciée au furosémide (Lasilix);

– le dépistage des complications cardio-pulmonaires del’hypertension portale.

* Transplantation hépatiqueLes bons résultats de la transplantation hépatique chezl’enfant justifient d’envisager tôt cette solution chez lesenfants dont la cirrhose n’est pas accessible à un traite-ment spécifique et pour leur offrir les meilleures chancesde succès alors que leur maladie n’est pas trop évoluée.En effet, le degré d’insuffisance hépatique est un facteurmajeur de pronostic de la transplantation. La survie estbeaucoup plus importante chez les enfants dont le taux deprothrombine est supérieur à 50%.

TRAITEMENT DE LA FEMME ENCEINTE

La survenue d’une grossesse au cours d’une cirrhose, mêmebien compensée, est exceptionnelle en raison de l’aménor-rhée et de l’anovulation qui sont habituelles au cours desmaladies chroniques du foie. Lorsqu’elle survient, la gros-sesse a peu d’effet sur le fonctionnement du foie.La morbidité et la mortalité maternelles sont surtout enrapport avec la survenue d’une hémorragie digestive parrupture de varices œsophagiennes. La découverte de vari-ces œsophagiennes de taille suffisante avant la grossesseou au début de celle-ci, implique le maintien ou la mise enroute d’un traitement prophylactique par un β-bloquant,qui est maintenu tout au long de la grossesse.Les traitements spécifiques étiologiques ne doivent pasêtre interrompus pendant la grossesse: corticothérapie etazathioprine au cours de la cirrhose d’origine auto-immune, la D-pénicillamine au cours de la maladie deWilson. Par contre, l’interféron utilisé pour traiter une cir-rhose virale doit être arrêté durant une grossesse bien quel’effet tératogène ne soit pas démontré.

OPTIMISATION POSOLOGIQUE

Posologies et plan de prises

Ce sont ceux du traitement adulte.

* Traitements des causes

c Cirrhose alcoolique

Lors du sevrage

Vitaminothérapie B1-B6 et oligothérapie. — Bénerva etBécilan sont prescrits à raison d’un comprimé de chaque,

matin, midi et soir. Le magnésium per os peut-être utile.Le magnésium IV ou «piqûre chauffante» est une tech-nique utilisée comme soutien à la relation psychothéra-peutique. La collaboration du malade est nécessaire; ildoit être informé de la méthode et a le libre choix del’accepter. L’injection rapide de 5 à 10 mL de magnésiumà un sujet allongé, au calme entraîne une brusque sensa-tion de chaleur corporelle, de bien-être et de détente. Ony associe une incitation à boire de l’eau fraîche.

Sédation. — Peuvent être prescrits: Equanil 400 mg (uncomprimé matin, midi et soir et un comprimé supplémen-taire en cas d’irritabilité importante vers 17 heures) ouSéresta 50 mg (1/2 cp. matin, 1/2 cp. midi et 1/2 cp. le soir)ou Valium ou Tiapridal 100 mg (1 cp. matin, midi et soir).L’utilisation des benzodiazépines ne doit pas excéder 7 jourssauf cas particulier (complications, dépendance associée).Il s’agit des posologies classiquement employées lors dusevrage alcoolique. En cas de cirrhose, il convient deréduire ces posologies et de faire preuve de la plus grandeprudence.En cas de syndrome de sevrage résistant aux anxiolyti-ques, on a recours à l’administration IV de dexamétha-sone à la dose d’une ampoule de 4 mg toutes les 12 heurespendant 48 à 72 heures.Chez des patients atteints d’une insuffisance hépatiquesévère, malades ictériques ou ayant eu des épisodesd’encéphalopathie hépatique ou ayant un taux de prothrom-bine inférieur à 50%, l’utilisation des anxiolytiques risqued’entraîner la survenue d’une encéphalopathie hépatique.En cas d’insuffisance ventilatoire fréquente chez lespatients alcoolo-tabagiques, le risque est l’arrêt respira-toire. Chez de tels patients, l’adjonction d’un α-bloquant àaction centrale tel que la clonidine (Catapressan) permet dediminuer et de raccourcir la prescription d’anxiolytiques.

Après le sevrage

Traitement antabuse. — Il vise à traiter la dépendancepsychologique. Son principe est d’inciter le malade à uneabstinence absolue grâce à la prise quotidienne du médica-ment, le disulfirame (Espéral). Chez le malade coopérant,la prise quotidienne de 500 mg le matin représente un actethérapeutique personnel. La constatation des accidents ouinconvénients dus au disulfirame a conduit à la commercia-lisation d’une association de disulfirame et de vitamine B3,nicotinamide et vitamine B4 (adénine) qui, tout en permet-tant l’établissement du refus, atténue largement la toxicitédu disulfirame. Cette spécialité est TTD-B3-B4.

Diminution de l’appétence à l’alcool. — L’acamprosate(Aotal), semble diminuer l’appétence à l’alcool. Son inté-rêt reste cependant très discuté. La posologie est de2 comprimés matin, midi et soir chez l’adulte de plus de60 kg et de 2 comprimés le matin, puis un comprimé midiet soir chez l’adulte de moins de 60 kg.En cas d’hépatite alcoolique aiguë ajoutée à la cirrhose,une corticothérapie est indiquée. Un traitement à base deprednisolone (Solupred) ou méthylprednisolone (Médrol)est prescrit le plus souvent pour une durée de 4 semaines,la dose moyenne étant de 1 mg/kg/j.

OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE

348


Maintien de l’abstinence. — La naltrexone (Revia) n’estinstituée qu’après la période de sevrage alcoolique et doitêtre associée à une prise en charge psychologique. Le trai-tement est instauré pour au moins 3 mois à la dose de50 mg/jour (1 comprimé).

c Cirrhoses virales (voir aussi chapitre 16)

Cirrhose virale B: le traitement par l’interféron α2a estinitié à doses faibles, 1 million d’unités 3 fois par semainepour atteindre 3 millions d’unités 3 fois par semaine après1 ou 2 mois ou 180 µg une fois par semaine d’interféronα2a pégylé (Pégasys).La pégylation de l’interféron (liaison à du polyéthylèneglycol PEG) diminue la clairance rénale du médicament,prolonge sa demi-vie et augmente sa concentration plas-matique, ce qui permet de réduire le nombre d’injectionsà une par semaine. Il existe actuellement deux interféronspégylés α2a et α2b, qui diffèrent par la qualité et la quan-tité de PEG conjugué. On a constaté une amélioration del’efficacité du traitement et une tolérance comparable àcelle de l’interféron α2a.La posologie d’adéfovir est de 10 mg (1 comprimé) unefois par jour au moment ou en dehors des repas.Les posologies d’entécavir sont de 0,5 mg par jour chez lespatients naïfs et de 1 mg par jour chez les patients résistantsà la lamivudine. On adapte les posologies chez les patientsinsuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 50 mL/min).La lamivudine est administrée à une posologie de 100 mgune fois par jour en dehors ou au cours du repas.Cirrhose virale C (de grade A de Child-Pugh): la ribavirineest administrée par voie orale à la dose de 800 à 1 200 m/jen deux prises au moment des repas (matin et soir) en asso-ciation avec l’interféron α2b, administré par voie sous-cutanée à la posologie de 3 MUI, 3 fois par semaine ouavec l’interféron α2b pégylé (Viraferonpeg) à la posologiede 1,5 µg/kg/semaine ou avec l’interféron α2a pégylé(Pégasys) à la posologie de 180 µg par semaine. La doserecommandée de ribavirine dépend du poids du patient:– le patient d’un poids < 65 kg doit recevoir 800 mg/j en

deux prises de deux gélules de 200 mg matin et soir;– le patient d’un poids compris entre 65 et 85 kg doit

recevoir 1 000 mg/j en deux prises de 2 gélules de200 mg le matin et de 3 gélules de 200 mg le soir;

– le patient d’un poids > 85 kg doit recevoir 1 200 mg/j endeux prises de 3 gélules de 200 mg le matin et le soir.

c Traitements des autres causes

Cirrhose auto-immune

Après la rémission, le maintien de celle-ci est obtenu parune corticothérapie. La prednisolone est prescrite à ladose de 1 mg/kg avec réduction progressive sur 1 mois,puis une dose d’entretien de 20 mg. Le relais peut être prispar l’azathioprine (Imurel). N’agissant qu’au terme de 6 à8 semaines, celle-ci doit être commencée avant l’interrup-tion de la corticothérapie. L’azathioprine à 50 mg estassociée à la prednisolone à demi-dose. La posologie ducorticoïde est progressivement réduite à 10 mg tout enpoursuivant l’azathioprine à la même posologie.

Cirrhoses biliaires primitivesL’acide ursodésoxycholique est prescrit à la dose de 13 à15 mg/kg répartie en 2 prises.

Cirrhoses métaboliquesDans la maladie de Wilson, le traitement par la D-péni-cillamine (Trolovol) prévient le développement de la cir-rhose et des manifestations nerveuses.Ce médicament doit être administré à distance des repaset prescrit à posologie très progressive:– 1er mois: 1 comprimé 300 mg/jour;– 2e mois: 2 comprimés 300 mg/jour;– 3e mois: 2, voire 3 comprimés/jour.En cas de survenue d’effets indésirables cutanéo-néo-muqueux, hématologiques (thrombopénie persistante),rénaux (syndrome néphrotique) ou immunitaires (lupusérythémateux disséminé), on peut avoir recours à une admi-nistration de D-pénicillamine associée à des corticoïdes.

* Traitement des complications

c Hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes

Prophylaxie des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes chez les patients cirrhotiques

Le propranolol (Avlocardyl) est prescrit à une dose dimi-nuant la fréquence cardiaque de base de 25%. Les dosesvarient entre 40 et 320 mg.En pratique, le traitement est généralement instauré avecune gélule de propranolol LP à 160 mg le matin. La doseest ensuite adaptée à chaque malade, en utilisant éventuel-lement le comprimé dosé à 40 mg. La dose recommandéepour le nadolol (Corgard) est de 40 mg à l’instauration dutraitement, doublée ensuite à 80 mg si la fréquence car-diaque n’est pas assez diminuée.

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes

La somatostatine (Somatostatine UCB) est administrée enbolus IV de 0,250 mg suivi d’une perfusion veineuse con-tinue de 0,004 mg/kg/h pendant 48 heures.En l’absence de contre-indication cardiovasculaire, la ter-lipressine (Glypressine) peut être prescrite sous strictesurveillance médicale en injection IV toutes les 4 heuresd’une dose de 1 à 2 mg selon le poids.L’octréotide (Sandostatine) est administré à la posologie de25 µg par heure pendant 48 heures en perfusion IV continue.Il est également souhaitable d’administrer les médicamentsvasoactifs le plus tôt possible, c’est-à-dire avant l’arrivée àl’hôpital.

c AsciteLes médicaments diurétiques doivent être utilisés en casd’échec du régime sans sel et du repos (après 8 à10 jours). Il convient de les prescrire à doses progressives.En l’absence d’œdème périphérique, ils ne doivent pasentraîner de perte de poids supérieure au taux maximumde réabsorption du liquide d’ascite estimé entre 300 et

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900 mL/jour. Une diurèse excessive peut être responsabled’une chute de la filtration glomérulaire et d’une insuffi-sance rénale fonctionnelle.Le traitement diurétique n’est possible qu’en l’absence dedéséquilibre hydroélectrolytique et d’insuffisance rénalefonctionnelle. L’urée doit être inférieure à 7 mmol/L, lanatrémie supérieure à 130 mmol/L, la kaliémie supérieureà 3,2 mmol/L.Deux classes de diurétiques sont utilisables:– les diurétiques d’épargne potassique: ce sont les diu-

rétiques les plus utilisés. La spironolactone (Aldactone)est administrée à la dose moyenne de 50 à 150 mg/24 h.Elle agit avec retard, 2 à 3 jours. Son action est prolon-gée à l’arrêt du traitement. Elle est le diurétique le plusefficace en raison de son action sur la rétention sodéedu fait de l’hyperaldostéronisme;

– le furosémide (Lasilix): il peut être ajouté secondaire-ment si la diurèse n’est pas suffisante. Il est administréà la dose de 20 à 60 mg/24 h en une prise le matin.

c Encéphalopathie hépatiqueEn traitement d’attaque, le lactulose (Duphalac) est admi-nistré soit par sonde gastrique, 6 à 10 sachets, soit en lave-ment avec une sonde à ballonnet: 20 cuillères à soupedans un litre d’eau tiède à garder 20 min à une heurerenouvelable si besoin 12 heures plus tard. Le relais estpris par la voie orale: 1 à 2 cuillères à soupe ou 1 à2 sachets, 3 fois par jour.On peut y associer une antibiothérapie digestive nonabsorbée. La néomycine, couramment utilisée aupara-vant, n’est pas recommandée car elle est fortement oto-toxique et néphrotoxique.

c InfectionsLes antibiotiques les plus utilisés sont:– l’amoxicilline associée à l’acide clavulanique (Aug-

mentin): il est essentiellement éliminé par le rein et lesdoses habituelles peuvent être prescrites;

– l’ofloxacine (Oflocet) et la ciprofloxacine (Ciflox):ces quinolones sont tout particulièrement efficaces surles entérobactéries à élimination rénale et peuvent êtreprescrites aux doses habituelles;

– les céphalosporines de 3e génération: céfotaximeClaforan, ceftriaxone Rocéphine sont utilisées pourtraiter les infections sévères;

– les antituberculeux: ils doivent être prescrits avec pré-caution:• l’isoniazide Rimifon, hépatotoxique, est prescrit à la

dose de 3 à 5 mg/kg/jour,• la rifampicine Rifadine, Rimactan est prescrite à

posologie réduite en cas de cholestase,• l’éthambutol Myambutol peut être prescrit à posolo-

gie normale,• la pyrazinamide Pirilène est à éviter en raison de son

hépatotoxicité.NB. — Les aminosides sont à éviter en raison de leurnéphrotoxicité.

Adaptation posologique

* Cirrhose et modifications pharmacocinétiquesIl n’est pas aisé de définir des règles précises pour l’adap-tation posologique des médicaments dans l’insuffisancehépatique car il n’existe pas de test biologique ou cliniquesimple d’appréciation de la gravité de cette insuffisance.Cependant, selon que le médicament est à fort ou faiblecoefficient d’extraction hépatique, les modifications dedébit, fraction libre ou clairance intrinsèque, n’ont pas lamême incidence.En théorie, les principes actifs ayant un coefficientd’extraction hépatique élevé ont une cinétique très altéréechez l’insuffisant hépatique; leur disponibilité systémi-que est augmentée par diminution de l’effet de premierpassage, produisant des concentrations maximales éle-vées lors de la première administration. Parallèlement, laclairance systémique étant diminuée, il convient de modi-fier la dose initiale et la dose d’entretien.À l’inverse, pour les principes actifs à faible coefficientd’extraction hépatique, l’effet de premier passage est négli-geable et il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale.En fait, il existe souvent des différences entre les modifica-tions cinétiques observées et celles prévisibles d’après cemodèle théorique. La clairance plasmatique de deux médi-caments à fort (propranolol) et à faible (diazépam) coeffi-cient d’extraction est diminuée de façon identique (environ50%) en cas de cirrhose (Singlas, Hœchst Biologie n° 9).

c Glucocorticoïdes

Mise en route d’un traitement et adaptation posologi-que. — La détermination des concentrations plasmati-ques dans le cadre de l’adaptation posologique ne pré-sente pas d’intérêt. L’adaptation de posologie se fait doncselon la réponse thérapeutique et la tolérance.

Interactions médicamenteuses et adaptation de poso-logie. — Les inducteurs enzymatiques classiques (carba-mazépine, phénobarbital, phénytoïne, et rifampicine)peuvent diminuer les concentrations plasmatiques en cor-ticoïdes par augmentation de leur métabolisme. En casd’association, l’adaptation de posologie doit se faire selonla clinique.

c Diurétiques: spironolactoneLa détermination des concentrations plasmatiques dans lecadre de l’adaptation posologique ne présente pas d’inté-rêt. L’adaptation de posologie se fait donc essentiellementselon la clinique.

c b-bloquant: propranolol

Mise en route d’un traitement et adaptation posologi-que. — La détermination des concentrations plasmati-ques dans le cadre de l’adaptation posologique ne pré-sente pas d’intérêt. L’adaptation de posologie se fait doncessentiellement selon la clinique.

Interactions médicamenteuses et adaptation de posolo-gie. — En cas d’association à la cimétidine (> 800 mg/j) ou

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à la fluvoxamine, l’augmentation des concentrations plasma-tiques du propranolol par inhibition de son métabolismeimpose d’adapter la posologie du β-bloquant. Les inducteursenzymatiques (phénobarbital, rifampicine, etc.) peuventdiminuer les concentrations plasmatiques de propranolol paraugmentation de son métabolisme. En cas d’association,l’adaptation de posologie doit se faire selon la clinique.

c Interféron pégylé

Mise en route d’un traitement et adaptation posologi-que. — La détermination des concentrations plasmatiquesdans le cadre de l’adaptation posologique ne présente pasd’intérêt. L’adaptation de posologie se fait donc essentiel-lement selon la clinique. Un dosage à 135 µg de Pégasysest destiné aux réductions de doses en cas d’effets indésira-bles ou chez les patients insuffisants rénaux.

Interactions médicamenteuses et adaptation de poso-logie. — Il n’y a pas d’interaction avec la ribavirine niavec la lamivudine en cas de co-administration.

c Adéfovir


Interactions médicamenteuses et adaptation de poso-logie. — L’absence de métabolisation hépatique rend peuprobable l’existence d’interactions.

c Entécavir


Interactions médicamenteuses et adaptation de poso-logie. — Une co-administration avec des médicamentsqui altèrent la fonction rénale ou qui entrent en compéti-tion au niveau de la sécrétion tubulaire active est suscep-tible d’augmenter la concentration sérique de chaquemédicament car l’entécavir est éliminé essentiellementpar voie rénale. Il convient d’effectuer une surveillanceétroite chez ces patients.

c Lamivudine


Interactions médicamenteuses et adaptation de posolo-gie. — Le triméthoprime diminue l’élimination urinaire de lalamivudine, ce qui nécessite une réduction de posologie delamivudine, ceci uniquement en cas d’insuffisance rénale.Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observéeentre l’entécavir et la lamivudine, l’adéfovir ou le ténofovir.

c D-pénicillamineLes topiques gastro-intestinaux et les sels de fer dimi-nuent l’absorption digestive de la pénicillamine. En casd’association, il convient de prendre la pénicillamine àdistance des sels de fer et des topiques gastro-intestinaux(2 heures environ).

c Naltrexone

Mise en route d’un traitement et adaptation posologi-que. — La détermination des concentrations plasmati-ques dans le cadre de l’adaptation posologique ne pré-sente pas d’intérêt. L’adaptation de posologie se fait doncessentiellement selon la clinique.La naltrexone augmenterait notablement les concentrationsplasmatiques d’acamprosate en cas de co-administrationd’après les études de sécurité d’emploi et de tolérance. Encas d’association, il peut être nécessaire d’augmenter lesdoses d’acamprosate en fonction de la clinique.

PRÉVENTION DE L’IATROPATHOLOGIE

Prévention des risques majeurs

* Contre-indicationsVoir tableau 17.5.

* Associations médicamenteuses à proscrireUn certain nombre d’interactions médicamenteuses sontsusceptibles d’entraîner, soit une iatropathogénie par aug-mentation des concentrations plasmatiques, soit une ineffi-cacité par diminution de ces mêmes concentrations. Lesprincipales interactions médicamenteuses des médica-ments utilisés dans la cirrhose sont présentées dans letableau 17.6. Seuls les niveaux «contre-indication» et«association déconseillée» sont présentés dans ce tableau.

Prévention des effets indésirables imputables aux médicaments utilisés dans la cirrhose

* GlucocorticoïdesEn pratique, les glucocorticoïdes sont utilisés par voiegénérale dans la cirrhose auto-immune et dans certainessituations de cirrhose alcoolique.

Désordres hydroélectrolytiques. — La corticothérapieprovoque fréquemment une rétention hydrosodée pouvantengendrer une hypertension artérielle, voire une insuffi-sance cardiaque congestive. De plus, la fuite potassiqueest responsable d’une hypokaliémie.

Une restriction sodée doit être conduite etl’apport en sel provenant de la thérapeutique doit être pris encompte. Poids et tension artérielle sont surveillés. La kaliémiedoit être surveillée et une hypokaliémie franche doit êtrecompensée par l’apport de sels de potassium par voie orale.

QUE FAIRE?

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Troubles métaboliques. — Une diminution de la tolé-rance au glucose peut s’accompagner de manifestationd’un diabète sucré latent.

La glycémie des sujets prédisposés au diabètedoit être surveillée. Le diabète sucré n’est pas une contre-indi-cation de la corticothérapie. En revanche, une corticothérapiepeut déséquilibrer un traitement antidiabétique en cours etnécessiter un ajustement des posologies des antidiabétiques.

Troubles endocriniens. — La diminution de la sécrétiond’ACTH par suite de l’administration prolongée des cor-ticoïdes entraîne un hypocortisolisme; un syndrome deCushing iatrogénique peut même s’installer. Un phéno-mène de rebond peut s’observer après un traitement delongue durée en cas d’arrêt brutal de la thérapeutique.

Administrer la dose quotidienne à 8 heures dumatin ou doubler la dose un jour sur deux. L’administration endébut de journée des glucocorticoïdes présente l’intérêtd’être plus physiologique car similaire à la sécrétion matinaledu cortisol. Tout arrêt de traitement doit être conduit très pro-gressivement, en diminuant régulièrement la posologie.

Troubles osseux. — Un trouble du métabolisme phos-phocalcique peut conduire à une ostéoporose et des frac-tures pathologiques.

Instaurer un régime riche en calcium et une sup-plémentation en calcium per os et vitamine D.

État d’immunodépression. — Il peut favoriser la surve-nue de complications infectieuses bactériennes, fongiquesou virales.

Avant d’instaurer un traitement par les glucocor-ticoïdes, il convient d’éradiquer tout foyer infectieux. Undépistage de la tuberculose est nécessaire. Pendant le traite-ment, une surveillance de la peau, des dents et des urines doitêtre assurée. Il est important de ne pas vacciner par les vaccinsvivants atténués.

Troubles digestifs. — Les glucocorticoïdes peuvent êtreresponsables d’ulcères gastro-duodénaux, de perforationsd’ulcère et d’hémorragies digestives.

Avant une corticothérapie prolongée, unefibroscopie digestive doit être réalisée. En cas d’ulcère et si lacorticothérapie est indispensable, un traitement antiulcéreuxdoit être prescrit de façon concomitante.

Troubles neuropsychiques. — À doses élevées, les glu-cocorticoïdes provoquent des états d’excitation avec trou-bles du sommeil.

Les troubles du sommeil peuvent être évités enprescrivant les glucocorticoïdes en début de journée.

* Diurétiques d’épargne potassique: la spironolactone

Désordres électrolytiques: kaliémie. — Le cirrhotiqueen période d’ascite est en hypokaliémie. À la mise enroute du traitement diurétique, l’hypokaliémie peuts’aggraver en raison d’une déplétion transitoire du potas-sium intracellulaire, de physiopathologie inconnue. Ceteffet est masqué par une kaliémie normale. L’usage pro-longé de spironolactone le fait disparaître.

Tableau 17.5. Contre-indications des médicaments utilisés dans le traitement de la cirrhose.

Classes Contre-indications

corticothérapie par voie générale

Tout état infectieux non contrôlé par un traitement spécifique contre-indique l’utilisation des glucocorticoïdespar voie générale

diurétiques Les diurétiques épargneurs de potassium sont contre-indiqués en cas de syndrome hépato-rénal

β-bloquants Les blocs auriculo-ventriculaires, l’insuffisance cardiaque aiguë et l’asthme contre-indiquent l’utilisation de cesmédicaments. En cas de cirrhose avec décompensation de gravité élevée (grade C de la classification Child-Pugh),les β-bloquants ne doivent pas être utilisés pendant les phases d’ascite massive ou d’encéphalopathie hépatique

Interféron α Affection cardiaque sévère, insuffisance rénale chronique, insuffisance médullaire sévère, antécédents d’épilep-sie et de troubles thyroïdiens non contrôlés par un traitement

adéfovir Hypersensibilité à la substance active ou à l’excipient

entécavir Hypersensibilité à la substance active ou à l’excipient

lamivudine Hypersensibilité à la substance active

médicaments vasoactifs (terlipressine)

Nombreuses situations: choc d’origine septique, insuffisance coronaire, troubles du rythme cardiaque, hypertensionartérielle non contrôlée, insuffisance vasculaire, asthme et insuffisance respiratoire, insuffisance rénale chronique

disulfirame Insuffisances rénale, respiratoire ou hépatique sévère; diabète, atteintes neuropsychiques et cardiovasculaires

D-pénicillamine Tout antécédent d’accident grave lors de l’utilisation de ce médicament ou à ses dérivés thiols apparentés (tio-pronine) contre-indique son utilisation. Une altération hématologique sévère, une néphropathie, une myasthé-nie ou une dermatose sévère constituent des contre-indications formelles

naltrexone Hypersensibilité, insuffisance hépato-cellulaire ou hépatite aiguë, état de dépendance aux opiacés en raison durisque d’apparition d’un syndrome de sevrage aigu, et âge supérieur à 60 ans

lactulose Colopathies organiques inflammatoires (maladie de Crohn, rectocolite ulcéreuse) et syndromes occlusifs

QUE FAIRE?

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Pour pallier cet inconvénient, il est possibled’administrer temporairement du gluconate de potassiumper os, sous surveillance de la kaliémie qui ne doit pas remon-ter au-delà des limites normales. Cette administration permetde corriger l’hypochlorémie fréquemment associée. Le rap-port Na+/K+ urinaire doit rester supérieur à 1. Toute hyperka-liémie contre-indique l’utilisation de la spironolactone.

Désordres hydroélectriques: natrémie et volémie. —Tous les diurétiques hyper- ou hypokaliémiants sont capa-bles, administrés à fortes doses et sans contrôle, d’entraî-ner une natriurèse excessive, qui se fait aux dépens dumilieu extracellulaire non ascitique. Ce phénomène apour conséquence une insuffisance rénale fonctionnellecaractérisée par une baisse de la diurèse, une augmenta-

tion de la créatininémie et une baisse de la natrémie etaugmentation de la kaliémie.

Avant toute administration de spironolactone, ilconvient de s’assurer de l’absence d’insuffisance rénale. Lapesée quotidienne permet d’évaluer la perte de poids qui nedoit pas dépasser 500 g/jour. Il faut éviter de prescrire desposologies trop importantes. En pratique, une natrémie infé-rieure à 130 mmol/L et une urémie supérieure à 0,50 g/L impo-sent l’arrêt immédiat du traitement.

Troubles endocriniens. — La spironolactone est respon-sable de la survenue de gynécomasties dont l’incidenceest importante dans la cirrhose hépatique. Elles se mani-festent par des tuméfactions mammaires douloureuses.

Tableau 17.6. Interactions médicamenteuses du niveau «contre-indication» et «association déconseillée».

Médicaments utilisés

dans la cirrhose

Médicamentsautres

Niveaux Mécanismes Remarques et conseils

diurétiques

– ensemble des diurétiques

lithium AD Surdosage en lithium Si association inévitable: sur-veillance stricte de la lithémie etadaptation posologique

– épargneurs de potassium

associés entre euxIECantagonistes del’angiotensine IIsels de potassiumciclosporinetacrolimus

CIAD

Hyperkaliémie potentiellement létale chezl’insuffisant rénal

Associations possibles sous surveil-lance s’il existe une hypokaliémie

β-bloquants(propranolol)(nadolol)

amiodarone AD Troubles de la conduction, de l’automa-tisme et de la conduction par suppressiondes mécanismes sympathiques compensa-teurs.

floctafénine CI En cas d’hypotension à la floctafénine,réduction par les b-bloquants des réac-tions cardiovasculaires de compensation

Préférer d’autres médicamentsantalgiques

sultopride CI Risque majoré de torsades de pointes etde bradycardie excessive

disulfirame alcool AD Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomisse-ments, tachycardie)

Éviter la prise de boissons alcooliséeset de médicaments contenant del’alcool

isoniazide AD Troubles du comportement et de la coor-dination

métronidazole AD État confusionnel

phénytoïne AD Surdosage de la phénytoïne par diminu-tion de son métabolisme

Si association inévitable: contrôleclinique et des concentrations plas-matiques pendant le traitement parle disulfirame et après son arrêt

naltrexone opiacés AD Perte d’activité des opiacés La dose de l’antalgique morphiniquepeut être augmentée sous sur-veillance (fonction respiratoire,éruptions cutanées, prurit, etc.)

acide ursodésoxycholique

colestyramine AD Diminution de l’effet de l’acide biliairefixé par la colestyramine et éliminé

QUE FAIRE?

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Les gynécomasties sont dose-dépendantes. Parailleurs, ces troubles ne présentent aucune gravité. Il convientdonc de rechercher la dose minimale compatible avec l’effetthérapeutique attendu, au besoin par une association avec lefurosémide qui, à posologie égale, augmente l’efficacité de laspironolactone.

* β-bloquant (propranolol/nadolol)Encéphalopathie hépatique. — De rares cas d’encéphalo-pathie hépatique ont été imputés au propranolol.Collapsus. — Des hémorragies digestives survenant chezdes malades cirrhotiques et recevant un β-bloquant peu-vent parfois se compliquer de difficultés de réanimationavec un collapsus en l’absence de tachycardie réflexe.Le glucagon semble pouvoir lever ce β-blocage. En revan-che, il risque d’augmenter la pression portale.Effet rebond. — Des hémorragies digestives peuventsurvenir en cas d’arrêt brutal du β-bloquant par phéno-mène rebond de stimulation adrénergique.

Il convient d’expliquer au patient l’objectif dutraitement et lui préciser que ce dernier est instauré pour unedurée indéfinie et ne doit pas être interrompu. Une bonneobservance doit absolument être respectée.

* Chute tensionnelle

Surveiller la fonction rénale et la pression arté-rielle en particulier chez les malades de la classe C de Child-Pugh.

* Bronchospasme

Il convient d’évaluer l’effet antagoniste que peutavoir le propranolol ou le nadolol vis-à-vis d’un traitementantiasthmatique β-stimulant.

* Insomnies, cauchemars

Il est possible d’y remédier en évitant la prise dumédicament le soir.

* Hypoglycémie

Le diabète, même insulinodépendant, fréquentau cours de la cirrhose, n’est pas considéré comme une contre-indication formelle dans ce contexte pathologique. Une sur-veillance étroite doit être instaurée. Il convient de vérifierl’absence de contre-indications et tout particulièrement unemyocardiopathie latente.

* Interférons αLes interférons α peuvent provoquer de nombreux effetsindésirables. De façon générale, avant de débuter ce trai-tement, il convient de réaliser une série de bilans: héma-tologique, hépatique, rénal, glucidique et électrocardio-graphique.En cours de traitement, il est nécessaire de surveiller régu-lièrement ces bilans et de maintenir un état d’hydratationsatisfaisant.

Troubles pulmonaires. — Toux, dyspnée, douleur thora-cique.

Troubles endocriniens. — Hyperglycémie.

Troubles hématologiques. — troubles de l’hémostase.

L’interféron α est alors administré avec prudence.

Troubles neuropsychiques. — Ils se traduisent par destremblements, une somnolence, des vertiges, troubles dela mémoire, de la confusion, voire de la dépression.

Une surveillance neuropsychique soigneuse etpériodique est recommandée. Le traitement doit être inter-rompu chez les patients présentant des conduites suicidaires.

Troubles oculaires. — Ils sont accompagnés de modifi-cation de l’acuité et du champ visuel.

En cas de troubles oculaires, un examen ophtal-mique avec réalisation d’un fond d’œil doit être effectué.

* Psoriasis

Il convient de bien évaluer les avantages du trai-tement par rapport au risque d’exacerbation du psoriasis.

Syndrome pseudo-grippal. — Il est marqué par de l’asthé-nie, fièvre, céphalées, frissons, arthralgies et myalgies.

On peut recommander au patient la prise d’unmédicament analgésique antipyrétique n’appartenant pas à lafamille des salicylés. Les salicylés peuvent interagir, en effet, avecl’interféron α, en provoquant une baisse d’activité de ce dernier.

* LamivudineIl est recommandé d’effectuer une surveillance clinique etbiologique régulière (NFS, transaminases, amylasémie).

Troubles hématologiques. — Thrombocytopénie.

* Troubles hépato-biliaires. — Élévation des ALAT.

Troubles musculo-squelettiques. — L’élévation desCPK est fréquente; dans de très rares cas on peut avoir desmyalgies, des crampes ou des rhabdomyolyses.

Pancréatite et acidose lactique. — Des cas ont étédécrits; le traitement doit être arrêté au moindre signe.

* AdéfovirIl faut surveiller les fonctions rénale et hépatique chaquemois pendant 3 mois puis tous les 3 mois (plus souvent siassociation à des médicaments néphrotoxiques).

Troubles du système nerveux. — Céphalées.

Troubles digestifs. — Douleurs abdominales, vomisse-ments, diarrhées, nausées.

Troubles cutanés. — Éruptions et prurit.

Troubles rénaux. — Altération de la fonction rénale, élé-vation de la créatininémie, essentiellement chez les patientsprésentant de multiples facteurs de risque (dont l’utilisationconcomitante de tacrolimus et ciclosporine). Ces troubles

QUE FAIRE?

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sont observés chez les patients en pré et post-transplanta-tion hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine.

Troubles généraux. — Une asthénie est très fréquem-ment retrouvée.

Troubles hépatiques. — On peut assister à une aggrava-tion sévère de l’hépatite avec une augmentation transi-toire des taux sériques d’ALAT. Les malades atteintsd’une cirrhose présentent un risque plus élevé de décom-pensation hépatique potentiellement fatale. L’arrêt dutraitement n’est pas recommandé, la surveillance estétroite et poursuivie plusieurs mois après l’arrêt du traite-ment si celui-ci est nécessaire.

Troubles métaboliques. — Acidose lactique et hépato-mégalie importante associée à une stéatose. Dans ce cas,l’arrêt du traitement est recommandé.

* EntécavirLa tolérance de l’entécavir est bonne.

Troubles psychiatriques. — Insomnie.

Troubles du système nerveux. — Céphalées, sensationsvertigineuses, somnolence.

Troubles digestifs. — Vomissement, nausée, diarrhée,dyspepsie.

Troubles généraux. — Fatigue.

* Terlipressine

Troubles cardiovasculaires. — La terlipressine peut êtreresponsable de poussées hypertensives et d’insuffisancecoronarienne.

Il faut contrôler la fréquence cardiaque et lapression artérielle ainsi que la diurèse et l’ionogramme san-guin. En cas de poussée hypertensive sévère un traitement parvasodilatateur α-bloquant peut être institué.

* DisulfirameOn distingue: les effets indésirables liés au disulfirame etles effets «antabuses» liés à l’association disulfirame-alcool (voir Conseils aux patients).

* D-pénicillamine

Troubles rénaux. — De type protéinurie.

Ce traitement nécessite une surveillance cliniqueétroite et biologique régulière: NFS, protéinurie tous les15 jours durant les premiers mois de traitement, tous les moisla première année, puis de façon plus espacée. On peut doserla créatininémie et rechercher du sang dans les urines.

Troubles hématologiques. — Une aplasie médullaire estpossible.

La survenue de fièvre ou de syndrome infectieuxdoit faire pratiquer une numération formule sanguine. La sur-venue d’une protéinurie supérieure à 1 g/jour, leucopénie,thrombopénie sévère, ou agranulocytose imposent l’arrêt dutraitement.

Troubles pulmonaires. — Des cas de pneumopathieinterstitielle et de bronchiolite oblitérante régressant àl’arrêt du traitement ont été rapportés.

La survenue d’une dyspnée inexpliquée imposel’arrêt du traitement et doit faire pratiquer un bilan radiolo-gique et fonctionnel respiratoire.

Troubles cutanéo-muqueux. — Ce sont des éruptions,du lichen, une stomatite, gingivite, des aphtes. Ces trou-bles cèdent en diminuant la posologie.

CONSEILS AU PATIENT

L’objectif est d’informer le patient sur sa thérapeutique etson administration.

Glucocorticoïdes

Le médicament doit être administré au moment des repasafin d’atténuer les phénomènes d’intolérance digestive.Pour limiter les effets indésirables, la prise du traitementdoit avoir lieu quotidiennement vers 8 heures du matin ouun jour sur deux (la dose étant alors doublée).Aucun autre médicament ne doit être consommé de façonconcomitante sans l’avis médical.Ne jamais interrompre brutalement un traitement de lon-gue durée sans l’avis médical; il est nécessaire de dimi-nuer progressivement les posologies, car l’organisme abesoin de réapprendre certaines fonctions que le médica-ment remplissait à sa place.Avant toute vaccination, le patient doit informer sonmédecin qu’il suit un traitement corticoïde.En cas de traitement prolongé, un régime alimentaire spé-cial doit être respecté: peu salé, riche en protéines et en cal-cium, pauvre en graisses. De même, la prise concomitanted’autres médicaments, tels que le potassium, le calcium, lavitamine D ou les pansements gastriques vise, ainsi que lerégime alimentaire, à réduire certains effets indésirables dutraitement corticoïde: prise de poids, œdème des membreset du visage, fragilités osseuse et cutanée, troubles biologi-ques comme l’hypokaliémie ou l’hyperglycémie.Le patient doit se peser quotidiennement; une surchargepondérale soudaine est souvent due à l’œdème et doit êtresignalée au médecin.L’apparition d’un certain nombre de signes doit égale-ment être communiquée au médecin: faiblesse muscu-laire, présence de vergetures, douleurs abdominales ouprésence de selles noires, signe d’un saignement digestif.Diurétiques (spironolactone, furosémide)Expliquer au patient l’importance de la surveillance dutraitement: poids, diurèse, réduction du volume des œdè-mes, créatininémie, ionogramme avec plus particulière-ment une surveillance de la kaliémie.Le respect d’un régime alimentaire sans sel strict est unélément fondamental du traitement. Il faut se méfier du sel«caché» dans les plats préparés du commerce.

QUE FAIRE?

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Il est conseillé d’éviter une prise médicamenteuse tropproche du coucher pour ne pas exposer le malade à desdiurèses nocturnes gênantes.Informer le patient de la survenue possible de tuméfac-tions mammaires douloureuses qui sont sans gravité.β-bloquant (propranolol et nadolol).Ces médicaments peuvent entraîner des troubles qui dis-paraissent après quelques jours de traitement: troublesdigestifs, fatigue, sensation de froid et picotements auniveau des doigts et orteils; des difficultés d’endormisse-ment ou des rêves désagréables peuvent survenir. Il estpossible d’y remédier en évitant la prise du médicamentle soir.Il est souhaitable de garder toujours le même moment deprise afin d’éviter les fluctuations possibles dans l’effet dumédicament: la prise du matin est souhaitable (les gélulesLP 160 mg sont administrées en une prise par jour, lematin).La prise au cours de repas permet d’accroître l’activité dupropranolol.Expliquer au patient que l’efficacité du traitement, pré-vention du risque hémorragique, est limitée à la périodede prise de celui-ci. L’observance du traitement est indis-pensable.Ce médicament est prescrit pour de longues périodes; ilne faut pas interrompre brutalement le traitement sansavis médical en raison du risque de survenue d’hémorra-gies digestives.Une surveillance biologique régulière est nécessaire pourdépister d’éventuels saignements occultes (taux d’hémo-globuline, hématocrite, numération globulaire).Il convient d’éviter la prise d’alcool; en cas de cirrhosealcoolique, le respect de cette condition est un élémentfondamental du traitement. En dehors de cette situationpathologique, l’association de l’alcool à un β-bloquantpeut favoriser l’apparition des troubles psychiques.Le patient doit informer son médecin de l’apparitionéventuelle:– de malaises, d’augmentation ou de diminution du

rythme cardiaque;– de variations de la pression artérielle;– de râles bronchiques.Il convient de ne jamais associer d’autres médicamentssans avis médical.

Interférons a

Il convient d’informer le patient sur la nature des effetsindésirables et sur leur caractère réversible à l’arrêt dutraitement. Il s’agit d’un syndrome pseudo-grippal (asthé-nie, fièvre, frissons, céphalées, arthralgies) et de troublesdigestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleursabdominales).D’autres effets gênants peuvent survenir (tremblements,vertiges, troubles de la mémoire, hypotension, toux,sécheresse de la peau, alopécie, modification de l’acuitévisuelle). Ils doivent être signalés au médecin.

Conseiller au patient un analgésique antipyrétique nonsalicylé en cas de besoin, pour éviter tout risque de dimi-nution de l’effet de l’interféron. Une hydratation correctependant toute la durée du traitement doit être assurée.La solution injectable, une fois reconstituée, se conservependant 2 heures à température ambiante et 24 heures à+ 4 °C.

* AdéfovirLe patient doit être informé que le traitement ne réduit pasle risque de transmission du virus de l’hépatite B àd’autres personnes et que les précautions nécessaires (uti-lisation de préservatifs et seringues à usage unique pourles toxicomanes par voie intraveineuse) doivent continuerà être prises. Les femmes en âge de procréer doivent uti-liser une méthode de contraception efficace étant donné lerisque potentiel pour le fœtus humain.Il convient d’informer le patient de la possibilité de surve-nue d’effets indésirables dont les plus fréquents sont lescéphalées, les troubles digestifs (douleurs abdominales,vomissements, diarrhées, nausées), les éruptions cuta-nées, le prurit et l’asthénie.Le médicament est à prendre au moment ou en dehors desrepas.Expliquer au patient que le traitement nécessite une sur-veillance clinique et biologique régulière.Des examens biologiques doivent être pratiqués régulière-ment pendant toute la durée du traitement et plusieursmois après l’arrêt (surveillance des fonctions hépatique etrénale).

* EntécavirLe patient doit être informé que le traitement par l’entécavirne réduit pas le risque de transmission du virus del’hépatite B à d’autres personnes et que les précautionsnécessaires devront par conséquent continuer à être prises.La femme en âge de procréer doit utiliser une méthode decontraception efficace car les risques pour le fœtushumain ne sont pas connus. De même, l’allaitement n’estpas recommandé.Le patient atteint de maladies héréditaires rares tellesqu’une intolérance au lactose, un déficit en Lapp-lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose,ne doit pas prendre ce médicament.Chez le patient n’ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, le comprimé peut être pris avecou sans aliments. Chez le patient résistant à la lamivudine,le comprimé doit être pris à jeun (plus de 2 heures avantou plus de 2 heures après un repas).Le patient doit connaître les principaux effets indésira-bles: céphalées, fatigue, sensations vertigineuses et nau-sées. Ceci doit lui faire prendre conscience du risque pourla conduite automobile en cas d’apparition de ces effets.Expliquer au patient que le traitement nécessite une sur-veillance clinique et biologique régulière.Des examens biologiques doivent être pratiqués régulière-ment pendant toute la durée du traitement et plusieurs moisaprès l’arrêt (surveillance des fonctions hépatique et rénale).

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* Lamivudine

Le patient doit être informé qu’il n’a pas été prouvé quele traitement par la lamivudine réduit le risque de trans-mission du virus de l’hépatite B à d’autres personnes. Lesprécautions appropriées doivent donc être maintenues.Informer le patient des effets indésirables les plus fré-quents (céphalées, malaises, fatigue, nausées, diarrhées,vomissements, douleurs abdominales, toux, douleursostéo-musculaires).Le patient doit signaler au médecin toute survenue detroubles musculaires (myalgies, crampes).Le médicament est à prendre en dehors ou au cours desrepas.Expliquer au patient que le traitement nécessite une sur-veillance clinique et biologique régulière.Des examens biologiques doivent être pratiqués régulière-ment pendant toute la durée du traitement.

Disulfirame

Informer le patient de l’action du produit. La prescriptionde ce médicament s’inscrit dans un projet thérapeutiquediscuté et choisi avec le patient.Indiquer à l’entourage du patient que ce produit ne doitjamais être administré au malade à son insu.Les effets gênants liés au disulfirame sont indiqués aupatient; il s’agit de somnolence et de fatigue en début detraitement, goût métallique, mauvaise haleine, céphalées,troubles gastro-intestinaux et allergie cutanée.L’association disulfirame-alcool provoque des boufféescongestives du visage, des nausées et vomissements, unetachycardie et une hypotension.La prise journalière d’un comprimé a lieu le matin à jeund’alcool.Mettre en garde les patients sous disulfirame de la prise demédicaments en solution alcoolique (sirops, solutés,ampoules buvables), voire même de produits cosmétiquessusceptibles de provoquer une réaction antabuse (lotionsaprès rasage).

D-pénicillamine

Expliquer au patient que le traitement nécessite une sur-veillance clinique et biologique régulière. Des examensbiologiques doivent être pratiqués tous les 15 jours endébut de traitement, puis un peu plus espacés.Le patient doit informer immédiatement son médecin encas de survenue:– de fièvre ou de syndrome infectieux;– de fatigue musculaire des muscles de la face, du cou,

des masticateurs;– de dyspnée.

Naltrexone

Informer le patient de l’action du produit. La prescriptionde ce médicament s’inscrit dans un projet thérapeutiquediscuté et choisi avec lui.Le médecin doit savoir si le patient présente un état dedépendance aux opiacés et doit le confirmer en réalisantle test à la naloxone (antagoniste morphinique de courtedurée d’action) ou en vérifiant l’absence de substancesmorphiniques dans les urines au bout de 7 à 10 jours desevrage. Le patient en est informé.D’autre part, si le patient suit un traitement antalgique paropiacés, une dose plus forte sera nécessaire pour soulagerla douleur.Le patient doit informer immédiatement le médecin encas de survenue:– de dépression respiratoire;– de gonflement de la face;– de démangeaisons;– d’érythème.Prévenir le patient qu’une prise massive d’opiacés ayantpour but de surmonter l’effet de la naltrexone peut entraî-ner une intoxication aiguë engageant le pronostic vital.Expliquer au patient que le traitement nécessite une sur-veillance clinique et biologique régulière.Des examens biologiques doivent être pratiqués régulière-ment pendant toute la durée du traitement (surveillancedes fonctions hépatique et rénale).

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CE QU’IL FAUT RETENIR

CirrhoseToutes les maladies chroniques du foie peuvent conduire à lacirrhose, ensemble lésionnel irréversible associant fibrose, pro-cessus de régénération nodulaire et modifications profondesde la vascularisation du parenchyme. L’existence d’une cir-rhose, quelle que soit sa cause, expose le malade au risque desurvenue d’un carcinome hépatocellulaire. Dans le cadre d’unepolitique de santé publique, il est opportun d’intervenir sur lescauses des maladies hépatiques, qu’il s’agisse de la préventionde l’alcoolisme, de la lutte contre la toxicomanie ou des cam-pagnes de vaccination contre le virus de l’hépatite B.

Stratégie thérapeutiqueMédicaments utilisés. — Ils sont actifs soit, sur les causes del’hépatopathie soit, une fois la cirrhose constituée, efficacesdans le traitement de ses complications.Ils appartiennent à des classes très diverses: antiviraux (inter-féron, vidarabine, ribavirine), anti-infectieux (norfloxacine),«antialcool» (disulfirame et acamprosate), vitamines B1 B6,glucocorticoïdes, chélateurs du cuivre (D-pénicillamine), anti-lithiasique biliaire (acide ursodésoxycholique), b-bloquant(propranolol), dérivé nitré (5 mononitrate d’isosorbide), médi-caments vasoactifs (terlipressine, somatostatine, octréotide),diurétiques (spironolactone, furosémide), expanseurs volé-miques, laxatifs (lactulose), anxiolytiques (benzodiazépines,méprobamate).Critères de choix thérapeutique. — Ils varient selon le type etla gravité de la pathologie.Il est essentiel d’agir, chaque fois que possible, sur la cause del’hépatopathie:– d’abord sur l’alcoolisation, malgré les échecs souvent nom-

breux. La cure de sevrage fait appel aux anxiolytiques etvitaminothérapie B1 B6. L’aide au maintien de l’abstinencefait appel au disulfirame et à l’acamprosate. Elle doit êtreconduite avec précaution en cas de cirrhose. Elle est contre-indiquée si la cirrhose est décompensée;

– ensuite sur les infections virales B et C; les traitements combi-nés interféron a-ribavirine constituent un net progrès théra-peutique dans la prise en charge de l’hépatite chronique C.

Il est cependant d’autres hépatopathies, moins fréquentes, quidisposent d’un traitement médicamenteux efficace: hépatitechronique auto-immune (glucocorticoïdes), cirrhose biliaire pri-mitive (acide ursodésoxycholique), maladie de Wilson (D-péni-cillamine), dont certaines ne s’observent que chez l’enfant(déficit de synthèse des acides biliaires, tyrosinémie héréditaire).Lorsque la cirrhose est constituée, le traitement de la cause estsouvent nécessaire même s’il est moins efficace, tout en étantparfois d’emploi difficile comme l’interféron a dans les cirrho-ses virales; il reste toutefois contre-indiqué en cas de cirrhosedécompensée.

Le traitement des manifestations de cirrhose décompensée, asciteet rupture de varices œsophagiennes fait l’objet de consensus.L’ascite est prise en charge, en complément d’un régime de res-triction sodée, par des ponctions évacuatrices associées à desproduits assurant une expansion volémique. La spironolactone,diurétique d’épargne potassique, est indiquée dans le traite-ment d’entretien, en association possible avec le furosémide.Après dépistage endoscopique des varices œsophagiennes, laprévention de leur rupture est assurée par le propranolol,b-bloquant non cardiosélectif ou en cas de contre-indicationspar les dérivés nitrés. La stratégie du traitement hémostatiqued’urgence de la rupture des varices œsophagiennes fait appelà la sclérose endoscopique des varices ou à leur ligature élasti-que. Les médicaments vasoactifs, terlipressine, somatostatineou octréotide, qui abaissent la pression portale, occupent uneplace de choix. Ils doivent être prescrits le plus tôt possible, enattente du traitement endoscopique.En cas de récidive, la ligature endoscopique est le traitementde choix, éventuellement associée aux b-bloquants.Malgré les progrès thérapeutiques accomplis, la cirrhose demeureune affection grave avec une mortalité élevée. Pour certainspatients, la seule chance réside dans la transplantation hépatique.

Optimisation posologique

Pour la plupart des médicaments utilisés dans la cirrhose, lamesure des concentrations plasmatiques ne présente pasd’intérêt. L’adaptation posologique se fait en fonction del’efficacité et de la tolérance du traitement.

Prévention de l’iatropathogénie

Les glucocorticoïdes par voie générale sont contre-indiqués encas d’état infectieux non contrôlé.Une insuffisance rénale contre-indique l’utilisation des diuréti-ques, alors qu’une insuffisance cardiaque aiguë et les blocsauriculo-ventriculaires contre-indiquent celle des b-bloquants.De nombreuses situations pathologiques (affection cardiaquesévère, insuffisance rénale chronique, insuffisance médullairesévère, antécédents d’épilepsie et troubles thyroïdiens) sontdes contre-indications à l’usage de l’interféron a.Parmi les médicaments vasoactifs, la somatostatine et l’octréo-tide sont mieux tolérés que la terlipressine, qui par ailleurs, faitl’objet de nombreuses contre-indications.L’utilisation de glucocorticoïdes et diurétiques nécessite de sur-veiller la kaliémie. De nombreuses interactions médicamenteu-ses sont responsables de situations pathologiques dangereuses,en potentialisant leurs effets hypo- ou hyperkaliémiants.L’arrêt brutal des traitements corticoïde et b-bloquant peutentraîner des phénomènes de rebond engendrant des situa-tions à risque.

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ÉTUDE DE CAS CLINIQUESLes valeurs normales des constantes biologiques figurent en annexe.

Cas n° 1: cirrhose alcoolique. Une patientede 37 ans, divorcée sans enfant, ayant eu une tubercu-lose à l’âge de 14 ans est hospitalisée pour une cirrhoseéthylique sévère découverte en novembre 2002 àl’occasion d’une première décompensation ictéro-œdé-mato-ascitique. Les consommations journalièresd’alcool sont d’un litre de vin et celles de tabac de deuxpaquets de cigarettes.Les examens complémentaires réalisés retrouvent:– γ-GT: 895 UI/L (N < 55 UI/L), phosphatases alcali-

nes: 257 UI/L (N < 136 UI/L), bilirubine totale:163 mmol/L, bilirubine conjuguée: 145 mmol/L,ALAT normales, ASAT: 2,5 N;

– taux de prothrombine: 35%;– protidémie: 52 g/L, albuminémie: 29 g/L;– la NFS signe une anémie macrocytaire normochrome,

une réticulocytose normale, une hyperleucocytose àpolynucléaires neutrophiles (globules blancs: 26 000/mm3), hémoglobine: 7,9 g/dl, VGM: 117 m3;

– l’ionogramme urinaire traduit une chute de la natriu-rèse avec un sodium à 8 mml/L et un potassium à 9mmol/L;

– la VS est à 20 mm la première heure;– l’α-fœtoprotéine est normale (5 ng/mL);– l’ECBU est stérile et l’hémoculture négative;– l’échographie abdominale montre une hépatomégalie;– la fibroscopie ne retrouve pas de varice œsopha-

gienne mais une œsophagite érosive;– les sérologies HIV, VHB et VHC sont négatives

ainsi que les anticorps antitissus;– la ponction-biopsie hépatique (PBH) montre une

fibrose constituée, des lésions d’hépatite alcooliqueaiguë, une stéatose marquée et une hypersidéroseminime.

Au cours de l’hospitalisation, la patiente a perdu 8 kgsous diurétiques et à la suite d’une ponction d’ascite.Le traitement de sortie comprend:– Cortancyl: 40 mg/jour;– Aldactone 75: 1 comprimé 2/jour;– Mopral 20: 1 comprimé le matin;– Duphalac: si constipation;– Tardyféron: 2 comprimés/jour.Une seconde hospitalisation survient en mars 2006en raison d’une nouvelle décompensation ictéro-ascitique. Cet épisode est traité par corticothérapieaprès résolution d’une sinusite sous traitement anti-biotique.L’évolution est émaillée d’un épisode d’encéphalopa-thie hépatique et d’un syndrome hépato-rénal ayantrépondu favorablement à l’albumine.La fibroscopie digestive retrouve une œsophagite ulcé-reuse et une gastropathie fundique d’hypertension por-tale ainsi que des varices œsophagiennes de grade II.

En cours d’hospitalisation, l’apparition d’une asciteprovoquant la prise de 4 kg est traitée par une ponctionévacuatrice et une perfusion de Voluven. Les résultatsde l’examen du liquide d’ascite sont: protides 4 g/L.Éléments nucléés: 17. Absence de germes.À sa sortie, la patiente est prise en charge dans un cen-tre d’hygiène alimentaire. Son traitement comprend:– Avlocardyl 160: 1 comprimé/jour;– Mopral 20: 1 gélule/jour pendant 2 semaines;– Cortancyl 40: 1 comprimé/jour pendant 1 mois;– Noroxine 400: 1 comprimé 2/jour;– Aldactone 75: 1 comprimé/jour;– Lasilix 40: 1 comprimé/jour;– Restriction hydrique à 500 mL avec régime sans sel

strict.

1. Parmi les éléments suivants relevés dans l’observa-tion, quels sont les signes de gravité de la cirrhose?

a) La circulation veineuse collatérale.b) L’ictère.c) L’hypoalbuminémie.d) L’ascite.e) Les varices œsophagiennes.

2. Quel est le stade de gravité de la cirrhose de cemalade dans la classification de Child-Pugh?

a) Stade A.b) Stade B.c) Stade C.

3. Parmi les résultats d’examens biologiques établislors de la 1re hospitalisation, quels sont ceux quisont compatibles avec le diagnostic de cirrhosealcoolique? Commentez-les. Quels signes confir-ment la sévérité de la maladie?

4. Justifiez les mesures thérapeutiques prises.

5. Quelles autres mesures thérapeutiques sont envisa-geables?

6. Quelles sont les évolutions possibles de l’hépatopa-thie?

1. b), d)b) et d) L’ictère et l’ascite traduisent une poussée d’insuf-

fisance hépatique.

QUESTIONS

RÉPONSES

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La cirrhose peut rester longtemps non compliquée, elleest dite alors compensée. Quand elle se complique,deux fois sur trois, l’ictère est contemporain del’ascite. Son intensité est variable; il est fonction de lagravité de l’insuffisance hépatique. L’ascite peuts’accompagner d’œdème des membres inférieurs.Les autres complications sont l’encéphalopathie hépa-tique, les hémorragies digestives, l’œsophagite ulcé-rée, les infections et l’hépatocarcinome.La décompensation de la cirrhose de ce malade est cer-tainement due à une majoration récente de l’éthylismeet la survenue d’une hépatite alcoolique aiguë aggra-vant l’insuffisance hépatocellulaire.

a), e) La circulation veineuse collatérale et les varicesœsophagiennes signent l’hypertension portale.L’endoscopie précise également pour les grosses vari-ces, s’il existe des tâches purpuriques ou rouges sur laparoi, laissant craindre une rupture proche.

c) L’hypoalbuminémie révèle l’insuffisance hépatocellu-laire. Elle découle d’un déficit de fabrication, d’unedilution plasmatique et de fuites intestinales.

2. c)La classification la plus utilisée est celle dite, de Child-Pugh qui permet de calculer un score permettantd’évaluer le pronostic des malades cirrhotiques. Selonle degré de sévérité des critères, il est attribué 1, 2 ou3 points. Le score final est établi en additionnant lespoints (voir tableau 17.7).

Lors de la première hospitalisation, cette patienteobtient un score final de 10 points, ce qui correspond àune cirrhose grave décompensée.Le stade A évoque une cirrhose non compliquée alorsque le B correspond à la situation intermédiaire.

3. L’hémogramme montre une anémie et une macrocy-tose sans signe de régénération médullaire, la réticulo-cytose étant normale.Les causes les plus probables de ces anomalies sontl’alcoolisme et la cirrhose d’une part (macrocytose) etl’hémodilution due à l’augmentation du volume plas-matique (anémie) d’autre part.Une carence en folates, fréquente chez l’éthylique estpossible.

Les tests hépatiques prouvent:– un syndrome de cholestase ictérique avec augmen-

tation des phosphatases alcalines, ainsi que de labilirubine;

– un syndrome de cytolyse avec élévation des transami-nases, avec un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1;

– une forte augmentation de la γ-glutamyl-transférase(γ-GT);

– un syndrome d’insuffisance hépatocellulaire avecune baisse importante du taux de prothrombine;

– un syndrome inflammatoire avec l’augmentation dela vitesse de sédimentation.

La forte augmentation de la γ-GT et la macrocytose,contrastant avec une élévation modérée des phosphata-ses alcalines et des transaminases témoignent del’alcoolisme chronique.L’existence d’une cytolyse d’intensité moyenne avecun rapport ASAT/ALAT supérieur à 1 et une impor-tante élévation des γ-GT est en faveur d’une hépatitealcoolique aiguë.La sévérité de la maladie est confirmée par la baisse dutaux de prothrombine, l’élévation de la bilirubine con-juguée au-dessus de 80 mmol/L.

4.Hospitalisation. — Elle est impérative. L’hépatitealcoolique aiguë grave (insuffisance hépatocellulaire,augmentation importante de la bilirubine) imposel’hospitalisation, l’arrêt définitif et complet del’alcool, la rééquilibration hydroélectrolytique.Corticothérapie. — Certains patients atteints d’hépa-tite alcoolique aiguë peuvent bénéficier d’une cortico-thérapie. La sous-population de patients bénéficiairesest définie par un certain nombre de critères:– encéphalopathie hépatique;– absence d’hémorragie digestive et d’infection;– maladie sévère avec un score de Maddrey supérieur

à 32.Le score de Maddrey est calculé à partir du temps deQuick et de la bilirubinémie. Il est d’autant plus élevéque ces deux paramètres sont importants.Cette patiente peut logiquement bénéficier de cettethérapeutique. La posologie est de 40 mg de predniso-lone (Cortancyl) pendant 28 jours avec arrêt brutal. Aubout de 8 jours on ne visualise pas de décroissance dela bilirubinémie.Ponctions évacuatrices. — La ponction d’ascite apour but de diminuer la tension de l’abdomen. La com-pensation est réalisée par une perfusion d’un soluté deremplissage vasculaire (gélatine, dextran ou hydroxyé-thylamidon). Le Voluven est prescrit à la dose de500 mL pour 2 L d’ascite évacués, ce qui a pour but deréduire le risque d’hypovolémie liée à la ponction degrand volume.Traitement diurétique. — La spironolactone (Aldac-tone) est prescrite en raison de l’hyperaldostéronismesecondaire, avec en particulier un sodium urinaireeffondré. Ce traitement doit s’accompagner d’unrégime sans sel strict et d’une restriction hydrique.Devant l’évolution de la pathologie, lors de la 2e hos-

Tableau 17.7. Classification de Child-Pugh.

1 point 2 points 3 points

Bilirubine (mmol/L) < 20 20-30 > 30

Albumine (g/L) > 35 28-35 < 28

Taux de prothrombine

> 50% 40-50% < 40%

Ascite Absente Modérée Importante

Encéphalopathie Absente Minime Coma

Stade A: 5-6 points, stade B: 7-9 points, stade C: 10-15 points.

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pitalisation, le traitement diurétique est augmenté parl’association d’un second médicament: le furosémide(Lasilix).Traitement antibiotique. — Chez les patients ayantune faible concentration de protides dans le liquided’ascite (inférieure à 10 g/L), le risque d’apparitiond’une infection du liquide d’ascite est élevé. La pres-cription de norfloxacine (Noroxine) réduit le risque derécidive.Traitement b-bloquant. — Cette patiente présentedes varices à risque hémorragique. Le traitement b-bloquant est la méthode de choix de prévention pri-maire de l’hémorragie digestive de varices œsopha-giennes.Les β-bloquants non sélectifs ont plus d’effets bénéfi-ques sur l’hypertension portale que les β-bloquantscardiosélectifs. Le propranolol LP (Avlocardyl) est leplus utilisé dans cette indication, à la dose unique de160 mg/jour. On peut aussi utiliser le nadolol (Cor-gard) à la dose de 40 à 80 mg/jour.Trois complications particulières de ce traitement sontà redouter:– l’arrêt brutal des β-bloquants aggrave le risque

hémorragique par phénomène rebond de stimulationadrénergiques; en réalité, la prise aléatoire des β-bloquants est la principale responsable de rebondstensionnels au niveau des varices, accroissant ainsile risque de rupture;

– quelques rares cas d’encéphalopathie hépatique ontpu être observés;

– certaines hémorragies digestives survenant chez desmalades cirrhotiques recevant un β-bloquant secompliquent de difficultés de réanimation avec uncollapsus en l’absence de tachycardie réflexe.

Traitement antisécrétoire, antiacide. — Il vise àtraiter l’œsophagite objectivée en endoscopie parl’existence d’érosions et d’ulcérations. L’oméprazole(Mopral) est prescrit à la posologie de 20 mg/jour. Unetelle posologie est suffisante chez cette patiente, insuf-fisante hépatique; la surface sous la courbe est en effetaugmentée et l’élimination ralentie.

5. La proposition d’un sevrage peut intervenir lorsque lemalade a décidé d’arrêter de boire après avoir pris cons-cience que les risques auxquels il s’expose sont plusimportants que les bénéfices que lui procure l’alcool.Un sevrage comporte deux temps. Le sevrage physi-que s’établit en général sur deux semaines. La théra-peutique consiste en:– une information et une mise en confiance du malade

à qui il convient d’expliquer le déroulement des évé-nements;

– une hydratation suffisante;– des anxiolytiques sont prescrits avec précaution à

faibles doses et sur une période limitée à 7 jours. Encas de cirrhose décompensée, ils sont contre-indi-qués;

– une vitaminothérapie B1, B6.Le sevrage psychologique va durer beaucoup pluslongtemps, parfois des années. L’élément fondamental

du traitement est la parole. Les entretiens patients-médecins sont individuels mais également familiaux.À cette relation s’ajoute une relation d’identification etd’espoir faisant intervenir le groupe (participation àdes groupes de paroles, fréquentation d’associationd’entraide, participation à des groupes d’informationsur la dépendance et le phénomène de l’abstinence).Deux médicaments sont indiqués dans l’aide à l’absti-nence:– le disulfirame (Espéral) qui provoque un effet anta-

buse lors de la consommation d’alcool. Il est doncprescrit à la posologie d’un 1/2 à 1 comprimé parjour pendant des mois, voire des années, de façoncontinue ou à la demande;

– l’acamprosate (Aotal) agit sans effet antabuse endiminuant l’appétence vis-à-vis de l’alcool. Laposologie habituelle est de 6 comprimés par jourpour les patients de plus de 60 kg et de 4 compriméspar jour pour les patients de moins de 60 kg. Ladurée de traitement recommandée est de moins deun an. Ce traitement reste cependant très discuté.

6. Le pronostic dépend de l’obtention et la durée desevrage. En cas d’arrêt de l’intoxication alcoolique,l’évolution est favorable assez souvent. Les lésions destéatose et d’hépatite alcoolique aiguë sont réversi-bles; la cirrhose se stabilise. Il existe toutefois un ris-que ultérieur d’hépatocarcinome.Si l’intoxication alcoolique se poursuit, comme c’estle cas de cette patiente, l’évolution se fait dans le sensd’une aggravation de la maladie, avec de nouvellespoussées d’hépatite alcoolique aiguë. La mort survientau décours d’une complication de l’hypertension por-tale et/ou de la majoration de l’insuffisance hépatocel-lulaire, après plusieurs poussées d’ascite et d’œdèmes,telle qu’une hémorragie digestive, un syndrome hépa-torénal ou une surinfection.

Cas n° 2: cirrhose virale. Un patient de66 ans, marié, ayant eu une typhoïde à l’âge de 20 ansest diabétique non insulino-dépendant, traité parailleurs pour des troubles du rythme. Son traitementest:– Sérécor: 3 comprimés/jour;– Diamicron: 3 comprimés/jour;– Glucophage: 3 comprimés/jour;– Lanzor: 1 comprimé/jour.Il est atteint d’une hépatite B virale chronique décou-verte au stade de cirrhose en 2004. Un bilan endosco-pique réalisé en février 2006 montre des signesd’hypertension portale: varices œsophagiennes degrade I et gastropathie. L’échographie abdominale neretrouve pas de nodule hépatique. L’α-fœtoprotéineest stable à 13 ng/mL (N < 10 ng/mL). Enfin la vitessede sédimentation est élevée (85 mm à la premièreheure) expliquée par un bloc β-γ à l’électrophorèse desprotéines avec un pic monoclonal d’immunoglobu-line γ. Ce patient est hospitalisé en juillet 1998 pourune première décompensation œdémato-ascitique.

361


Depuis un mois, le médecin traitant avait prescrit untraitement diurétique, thiazidique devant l’apparitiond’œdèmes des membres inférieurs. Durant cette hospi-talisation, il bénéficie d’une ponction évacuatriced’ascite (6 L) et d’un traitement d’entretien par unrégime sans sel et par la spironolactone (Aldactone):1 comprimé/jour.En raison du faible taux de protéines dans l’ascite (6 g/L), une prophylaxie primaire d’une infection d’asciteest instaurée par Noroxine: 1 comprimé/jour.L’hypokaliémie (2,5 mmol/L) sans signe électrique,est corrigée par du sirop de gluconate de potassium. Lanatrémie est normale ainsi que la créatininémie.Il n’est pas retrouvé de facteur déclenchant évident àcette décompensation. Le traitement de sortie comporte:– Sérécor: 3 comprimés/jour;– Noroxine 400: 1 comprimé/jour;– Aldactone 50: 1 comprimé/jour;– un régime sans sel et un régime diabétique.Les traitements médicamenteux antérieurs sont arrê-tés: Glucophage, Diamicron et les diurétiques hypo-kaliémiants.Une seconde hospitalisation intervient après, à la suitede troubles du sommeil avec inversion du rythme nyc-théméral et sensations vertigineuses, sous traitementhypnotique par zopiclone (Imovane). L’ionogrammeest normal ainsi que la fonction rénale. Il n’y pas defoyer infectieux. On constate une amélioration rapideavec disparition du ralentissement psychomoteur soustraitement symptomatique par Duphalac et arrêt dutraitement hypnotique. Le traitement de sortie est:– Sérécor: 3 comprimés/jour;– Aldactone 75: 1 comprimé/jour;– Noroxine 400: 1 comprimé/jour;– Duphalac: 6 sachets/jour;– Lanzor: 1 comprimé/jour.

1. Durant la première hospitalisation du patient, plu-sieurs modifications ont été apportées à la théra-peutique médicamenteuse, antidiabétique et diuré-tique, tout particulièrement. Commentez-les.

2. Commentez la prise en charge du patient lors deseconde hospitalisation.

3. Quelles peuvent être les alternatives thérapeutiques?

1.Traitement antidiabétique. — Le patient est traitédepuis plusieurs années pour son diabète non insulino-

dépendant par l’absorption d’un sulfamide hypoglycé-miant, le gliclazide (Diamicron) et d’un biguanide, lametformine (Glucophage).Ces deux médicaments sont formellement contre-indi-qués en cas d’insuffisance hépatique sévère:– le gliclazide peut être responsable d’une élévation

des enzymes hépatiques, d’un ictère cholestatique etd’une hépatite toxique;

– la metformine peut s’accumuler dans l’organismepar surdosage en cas d’insuffisance hépatique. Celase traduit alors par une acidose métabolique avecaugmentation du taux sanguin de lactates. L’acidoselactique est souvent mortelle.

Un régime diabétique est instauré. Si la glycémie etl’hémoglobine glycosylée sont normales, le régimeseul suffira.Dans le cas de valeurs trop élevées, un traitement parinsuline lente à 1 injection/jour sera nécessaire.Traitement diurétique. — Avant son hospitalisation,ce patient bénéficiait d’un traitement diurétique thiazi-dique visant à corriger les œdèmes des membres infé-rieurs.L’hypokaliémie franche constatée est probablement enrapport avec la prise de ce diurétique hypokaliémiant.L’hypokaliémie est progressivement normalisée parapport de sirop de gluconate de potassium et le rempla-cement du thiazidique par un diurétique épargneur depotassium, la spironolactone (Aldactone), habituelle-ment employée dans le traitement des ascites.Des raisons supplémentaires de corriger rapidement lakaliémie sont liées à la pathologie de ce patient et à sontraitement médicamenteux:– chez ce patient cirrhotique, tout désordre métaboli-

que comme une dyskaliémie peut être un facteurdéclenchant d’un épisode aigu d’encéphalopathiehépatique;

– la prescription chez ce patient d’un antiarythmiquedu groupe I, l’hydroquinidine (Sérécor) impose decorriger toute hypokaliémie afin de prévenir la sur-venue possible de torsades de pointe. L’associationà un médicament hypokaliémiant est à éviter.

En cas de traitement prolongé avec ce médicament, lasurveillance biologique du potassium et du magné-sium doit être régulière; l’hypomagnésémie fréquentechez le cirrhotique doit être également corrigée.La surveillance hématologique, à la recherche d’unethrombopénie et d’une anémie est nécessaire.L’association avec les β-bloquants est à surveiller; ellepeut être responsable de troubles de la conduction, del’automatisme, de la contractibilité.L’usage d’un β-bloquant chez ce patient diabétique estpar ailleurs déconseillé.En cas d’évolution de sa maladie, de l’aggravation del’hypertension portale, la présence de grosses varicesœsophagiennes nécessitera la mise en œuvre d’un trai-tement prophylactique. En cas de recours au proprano-lol une surveillance très étroite devrait être instauréechez ce malade diabétique.

QUESTIONS

RÉPONSES

362


2. Le patient est hospitalisé à la suite d’un épisode aigud’encéphalopathie hépatique. Les facteurs déclen-chants habituels sont:– accumulation de médicaments, en particulier séda-

tifs;– hémorragie digestive;– infection;– désordre métabolique, en particulier:• hyponatrémie, souvent liée à un traitement diurétique,• dyskaliémie,• déshydratation,• hépatite surajoutée,• carcinome hépatocellulaire.Dans le cas présent, l’Imovane est vraisemblablementle facteur déclenchant.Le traitement de l’encéphalopathie hépatique reposeavant tout sur la découverte du facteur étiologique etson traitement.La thérapeutique repose donc sur:– l’arrêt de la prise d’Imovane;– un traitement symptomatique: le lactulose (Dupha-

lac) prescrit à la posologie de 6 à 10 sachets/jour entraitement d’attaque. Il acidifie le liquide intestinalet accélère le transit, ce qui diminue l’ammonioge-nèse locale. Pour être efficace, ce traitement doitêtre prescrit à une posologie suffisante pour entraî-ner une diarrhée modérée.

3.Traitement antiviral. — Un traitement antiviral doitêtre discuté. Le pronostic de la cirrhose virale B enl’absence de traitement est souvent mauvais. Quandl’hépatite B a atteint le stade de cirrhose, la multiplica-

tion virale est souvent arrêtée. Chez quelques maladescependant, elle persiste et un traitement antiviral est àtenter pour limiter l’aggravation de l’atteinte hépatique.L’interféron α (Roféron, Intron A) et ses formes pégy-lées (Pégasys, Viraferonpeg) ont non seulement un effetantiviral mais aussi une action antifibrosante. L’interfé-ron α reste d’un emploi difficile en cas de cirrhose; uneaggravation de l’insuffisance hépatocellulaire peut sur-venir en début de traitement. C’est pourquoi le traite-ment doit être initié à doses faibles, 1 million d’unités3 fois par semaine pour atteindre 3 millions d’unités3 fois par semaine après 1 ou 2 mois. Pégasys et Virafe-ronpeg ont l’avantage d’être administrés une fois parsemaine du fait d’une demi-vie d’élimination 10 foisplus longue que celle de l’interféron non pégylé. Ladurée de traitement est de 6 mois. Ce traitement restecontre-indiqué en cas de cirrhose décompensée.Un traitement par lamivudine et adéfovir ou entécaviret adéfovir permettrait de contrôler la charge virale etde la négativer.Transplantation hépatique. — Le principal pro-blème reste la prévention de la récidive sur le greffon,qui doit passer par la réduction de la virémie pourl’hépatite B grâce aux traitements antiviraux (lamivu-dine, adéfovir et entécavir) prescrits à vie. L’adminis-tration d’immunoglobulines B en traitement préventifa permis de diminuer de façon très significative lesrécidives virales et d’améliorer la survie.Actuellement, de nouvelles molécules antivirales quisont des analogues nucléosidiques et nucléotidiques sonten cours d’évaluation (teltévudine, clévudine, ténofovir).

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