« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Etat davancement

« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum »

PRIMEVA – ANRS 135

Etat d’avancement de l’essaiSandrine DELMASRoland TUBIANA

INSERM-INED U822 EPFService d’épidémiologie

Hôpital de Bicêtre


Rappel des critères d’inclusion

Bilan des ouvertures

Avancement de l’essai

Bilan des prélèvements

Amendement 1 Nouveaux consentements Procédure fragment de cordon

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Introduction

Critères d’inclusion

Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans

Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA

Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)

Pas d’indication clinique à un traitement ARV

Pas de symptôme clinique lié au VIH

CD4 nadir ≥ 350 /mm3

CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-

inclusion (20-24SA)

CV max <30 000 copies/ml

Consentement éclairé signé


Critères de non inclusion

VIH-2 ou sous type non quantifiable par PCR standard

Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA

Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine

Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur la protéase du VIH-1 (1 mutation parmi V32I et I47A, I50V V82A/F/S/T, I84V, L90 M, M46I/L, L76V ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T)

Diabète non équilibré

Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)

Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive


Bilan des ouvertures

24 sites d’inclusions ouverts/24 Première ouverture: 25 mai 2007

Pré-inclusion le 14 juin 2007 Dernière ouverture: Pitié-Salpêtrière (Service du Pr

Herson) le 25 février 2008 - Amendement 1

Sous-étude Pk: 14 sites ok pour participer 10 sites ne participent pas



Etat d’avancement

30 patientes randomisées: Bras « monothérapie »: 20 Bras « contrôle »: 10

7 patientes en attente

16 patientes arrivées à S8

13 naissances




Patientes incluses /Patientes à inclure


Répartition des inclusions par centre



6

4 4

3 3

2 2 2

1 1 1 1

0

1

2

3

4

5

6

7

L.Mourier Pitié 060 St Antoine CHG-SaintDenis

Béclère CochinPort Royal

CHICCréteil

Lariboisière Pitié 061 CH SudFrancilien

Bicêtre LilleTourcoing

nombre de patientes

Répartition des inclusions dans 12 des 24 sites



N° ANRS Nom usuel de l’hôpital Nb d'inclusion mère-enfant EPF en 2006

Nb prévu d’inclusion par an

Nb réel d'inclusion

participation à la s/s étude PK

Nb d'inclusion s/s etude PK

060-061 Pitié Salpêtrière 60 10 5 Oui 3556 Cochin Port Royal 58 5 2 Non058 L.Mourier 55 5 6 Non628 Saint Denis - CHG 52 5 3 Non049 Tenon/Trousseau 50 10 0 Oui585 Toulouse - P. de Viguier 45 10 0 Oui045 Bondy - J. Verdier 43 10 0 Non107 St Antoine 37 10 4 Oui 1536 Lariboisière 37 10 2 Oui009 Corbeil-Evry 35 10 1 Non052 Clamart - Béclère 34 6 3 Oui114 Créteil - CHIC 34 5 2 Non090 Tourcoing - Lille 26 10 1 Oui067 Bordeaux 25 3 0 Non071 Lyon - Hôtel Dieu 22 2 0 Non108 Marseille - Ste Marguerite 22 5 0 Oui116 Montreuil 21 5 0 Non032 Necker 20 5 0 Non076 Nantes 18 7 0 Oui578 Nice - L' Archet II 17 5 0 Oui083 Strasbourg 14 5 0 Oui034 Kremlin Bicêtre 11 5 1 Oui075 Montpellier 9 2 0 Oui

Etat d’avancement (visites effectuées)



3230 30

23

17 16

129

13

9

30

5

10

15

20

25

30

35

pré-incl rando J0 S2 S4 S8 S9-10 S12 Accoucht S4 pp S12 pp

Nombre de patientes

Dérogations aux critères d’inclusion

Demandes acceptées n=8

Bilan de pré-inclusion effectuée avant 20 SA n=2 (-1j)

Bilan de pré-inclusion effectuée entre 25 et 26 SA n=2

CD4 au nadir < 350/mm3 (sur 1 prélèvement) n=3

CV max >30000 copies/ml n=1



Patientes pré-incluses/non incluses n=2

1 patiente naïve 22SA+1j CV max à 31500 copies/ml CD4<350/mm3 sur les 4 derniers prélèvements

1 patiente naïve 22SA+4j CV max à 34096 copies/ml CD4 nadir = 549/mm3 Pré-inclusion: CD4=398/mm3 et CV =13742 copies/ml Anomalie rénale fœtale



Patientes potentielles/non incluses n=12

Age<18 ans n=2

CD4 <350/mm3 (sur plusieurs prélèvements) n=1

CV indétectable au bilan de pré-inclusion n=2

CV max > 39000 copies/ml n=1

Prise en charge tardive (28SA) n=2

Nombreuses mutations de résistance aux IP n=1

Patiente participant à un essai vaccinal n=1

Irrégularité dans le suivi n=1

Refus du conjoint n=1



Inclusion à tort Patiente naïve- pré-inclusion à 23 SA

Critères d’inclusions validés CD4 nadir =673 /mm3 CV max =36300 copies/ml Pré-inclusion: CD4=957/mm3 et CV =3014 copies/ml

Dérogation autorisée et randomisation à 25 SA+5j

Mais début des traitements ARV avant la randomisation à 23 SA+5j

INCLUSION A TORT DE LA PATIENTE



Caractéristiques démographiques n=30

Age Médiane 29 ans [21-44]

Origine



Afrique du NordAsie

France métropolitaine

Afr Sub-saharienne80%

10%

3% 7%

Caractéristiques cliniques (1)

n=30

Transmission VIH Voie sexuelle: 80% Toxicomanie IV: 3% Inconnue: 17%

Stade CDC Stade A : 97% Stade C : 3% (1: Primo infection tuberculeuse)

Co-infection: VIH-VHB: 2 VIH-VHC: 1



Caractéristiques cliniques (2) n=30

Sous-type VIH:



non B7%

D3% Manquant

20%

B 24%

CRF02 23%

CRF 117%

A7%

CRF 063%

F1 3%

K3%

Caractéristiques cliniques (3) n=30

Terme (médiane) Pré-inclusion: 22 SA [19 SA+6j – 25 SA+5j] Randomisation: 24 SA + 6j [21 SA+5j – 26 SA+1j] Inclusion: 25 SA + 6j [25 SA – 26 SA+6j]

ATCD traitement ARV Patiente Naïve: 13 (44%) Patiente traité lors d’une précédente grossesse

Avec IP : 7 (23%) Sans IP : 10 (33%)



Caractéristiques biologiques n=30

Médianes (min-max) Pré-inclusion J0

CD4 481 [381-957] 472 [368-725]

CD4 nadir 439 [313-673] 31% [21-43]

CV (copies/ml) 3967 [270-27782] 2106 [70-28258]

CV max (copies/ml) 6887 [270-36300]



Tolérance chez la mère (1)

1 arrêt des traitements essais: intolérance

Diarrhées, vomissements, douleur abdominale Perte d’appétit Vertige Co-infectée VIH-VHC

Effet indésirable lié au traitement ARV

Arrêt des traitements de l’essai entre S2 et S4 Passage en monothérapie d’AZT

accouchement 37SA +6j




1 EIG biologique: cytolyse hépatique Gr3 à 30 SA (S4)

ASAT Gr 3 (9N) et ALAT Gr 4 (>10N) Co-infecté VIH-VHB Non lié au traitement ARV Réactivation modérée probable de l’HBV à l’instauration du

traitement ARV

Hospitalisation de la patiente Retour à la normal à 34 SA (S8) Pas d’arrêt ni modification des traitements de l’essai Accouchement à 38SA




Chute (23 SA): hospitalisation pour surveillance fœtale Poursuite des traitements de l’essai accouchement 40SA

Dépression (pb sociaux, observ) 37SA+4j : Hospitalisation 3j Pas d’arrêt des traitements de l’essai accouchement 39SA

Surinfection bronchique (crise d’asthme) 32 SA Hospitalisation 7j Pas d’arrêt des traitements de l’essai

Anomalie du rythme cardiaque fœtale

Hospitalisation pour douleurs +contractions (utérus bi cicatriciel) Césarienne d’urgence à 37+6j



5 EIGs cliniques : chez 4 patientesTous non liés aux traitements de l’essai

Biothèque de la mère



J0 S2 S8 Accouchement J0-J3 pp S4pp

Sang maternel 26/30 21/23 14/16 12/13 10/13 9/9

Lavage vaginal 25/30 14/16

Sang de cordon 12/13

Liquide gastrique 12/13

Fragment de cordon 3/13

Dosage pharmacologique

14/23 11/15

1 NF

8/13

2 NF

Sous étude pharmacocinétique à S8 (1)

20 patientes

Consentement signé

Inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale

Indemnité compensatrice de 80€

Hospitalisation de jour prévue à S8

6 prélèvements: H0, H1, H2, H4, H6 et H8 de la prise du traitement



Sous étude pharmacocinétique à S8 (2)

14 sites participent à cette sous-étude 7 Paris-RP 7 Province

4 patientes ont signées le consentement Pitié salpêtrière: 3 Saint Antoine: 1

1 patiente a effectuée les prélèvements H0 à H8 3 patientes suivi < S8



Naissances (n=13)

Terme accouchement (médiane): 39 SA [37 SA+2j – 41 SA+4j]

Mode d’accouchement Voie basse: 5 Césarienne: 8

utérus cicatriciel: 6 (1 en urgence) Terme>41Sa: 2

Sexe enfant Fille: 62% Garçon: 38%

Poids de naissance (médiane):3230g [2660-3590]



Avancement du suivi de l’enfant (n=13)



13

11

5

0 0 00

2

4

6

8

10

12

14

J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18-24

nombre d'enfants

Avancement du suivi de l’enfant (n=13)



ARN VIH-1 plasmatique et/ou PCR ADN VIH-1

13

9

5

0

20

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

J1-J7 M1 M3

Résultat négatif

Résultat en attente

Sous-étude chez l'enfant



Consentements sous-étude enfant: 11 accords 2 refus

Bilan des examens:

J1-J7 M1 M12 M18-24

Sang de l’enfant 8/11 - 1NF

Frottis jugal 8/11 - 1NF

Echographie cardiaque 8/9 - 1NF

Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008)

Modification des consentements de la mère et de l’enfant

Mise à jour des annexes et du calendrier des visites Modification de la procédure de fragment de cordon

destiné à une évaluation de la morphologie mitochondrial par microscopie électronique

Déclaration Nouveau centre: centre 61 Pitié (Pr Herson) changement d’IP et de chef de service déménagement de la maternité de Rothschild Trousseau nouveau site de conservation des biothèques



Modifications des consentements Mise en conformité / analyses génétiques Consentement de la mère (étude générale) Consentement sous-étude enfant

A utiliser pour les prochaines inclusions et prochaines naissances

1 Attestation pour les patientes déjà incluses

1 consentement pour les enfants ne participant pas à la sous-étude

Consentements


Fragment de cordon ombilical (Paris-RP)

Prélèvement (5 cm)

Flacon à sec

Conserver à +4°C

Contacter transporteur

Dans les 12h qui suivent l’accouchement

3 sections 3-5mm

Fixation dans le Formol Fixation dans le

glutaraldehyde dilué (3.6%)

Congélation

Réalisation de coupes semi-fines



Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre

Salle de naissance

Fragment de cordon ombilical (Province)

Prélèvement

Réaliser 3 sections

Flacon à sec

Conserver à +4°C

Dans les 12h qui suivent l’accouchement

Fixation dans le Formol

Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%)

Rincer avec PBS Conserver à +4°C dans PBS



Laboratoire responsable des

biothèques

Salle de naissance

Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre



Nous comptons sur votre motivation pour le bon déroulement de l’essai

Objectif d’inclusion: N = 150 sur 2 ans

Analyse du critère principal : CV<200 copies/ml à S8

Dès inclusion de 75 patientes / 50 monothérapie

30 patientes incluses à ce jour

Conclusion

Documents

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