Hana ManceauMCU PH

Service de Biochimie Clinique, Hôpital Beaujon Inserm U1149 - Université Paris Diderot

Faculté Médecine - Université Paris Diderot

L2-UE8 – 2018/19

Connaissances PACES : formules des AA propriétés physico-chimiques des AA, protéines protéosynthèse

Objectifs L2 : différentes composantes du métabolisme protéique

et ses finalités éléments de régulation métabolique moyens d'exploration de ce métabolisme déficits enzymatiques du cycle de l’urée

Prérequis et objectifs

Protéines - macromolécules comportant de l'azote et composées d'une séquence d'acides aminés reliés par des liaisons peptidiques

Rappels

AA essentiels(indispensables)

AA semi-indispensables (chez enfant et allaitement)

LeucineThréonine

LysineTryptophane

Phénylalanine Valine

MéthionineIsoleucine

GlutamineTyrosineCystéineArginineHistidine

C CN

H

R1

O

H

H C CN

H

R2 O

OH

H

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Eau extracellulaire (25% 20 L)

Eau intracellulaire (37% 25 L)

Minéraux (6% 4 kg)

Graisse (10-30% 10 kg)

Masse corporelle 70 kg

Masse maigre

Masse grasse

Protéines (16% 10 kg)

Protéines - importance vitale

Schéma général du métabolisme protéique (chez un adulte en bonne santé)

PROTEINES(10 kg)

Synthèse protéique(300 g/j)

Biosynthèse des autres molécules azotés

Apports exogènes(80 g/j)

Synthèse de novo(endogène)

Dégradation irréversible(80 g/j)

(UREE, NH4+, CO2)

Renouvellement ou« Turnover protéique »

Les AA excédentaires ne sont pas stockés : ils sont dégradés

AA LIBRES(70 g/j)

Protéolyse(300 g/j)

ENTREES SORTIES

Bilan azoté

Balance azotée positiveSynthèse > Protéolyse

État anabolique

Azote ingeré(protéine)

Azote excreté(urée)

Equilibre azoté

Synthèse protéique = Dégradation protéique

Balance azotée négativeSynthèse < Protéolyse

État catabolique

Principales méthodes d’étude du métabolisme protéique

= différence entre apporte (ingéré) et perte azotées (urines 90 %, fèces 10 %) mesuré

- incorporation des AA marqués à l’isotope stable- ex. perfusion IV de 13C-leucine; mesure de son alpha-cétoacide(alpha-céto-isocaproate) plasmatique par GC-MS

- méthode invasive; lourde à mettre en ouvre et utiliser en pratique clinique

estimé – dosage de l’urée urinaire de 24h (85 % azote chez l’homme)

L’évaluation du métabolisme des protéines est une pratique quotidienne en clinique.

Les principaux marqueurs de flux d’azote en situation de dénutrition protéino-énergétique

Renouvellement des protéines

Protéines participent de façon très variable au renouvellement protéique global en fonction de :

importance quantitative de la protéine (muscles, foie, intestin, peau)

rapidité de renouvellement de protéine

10% 20 %

Variations du renouvellement protéique

Age - NNé 15 g/kg/j >> adulte 4 g/kg/j synthèse >> protéolyse

Etat nutritionnel - au cours du jeûne protéolyse > synthèse

Etat pathologique (syndrome inflammatoire, traumatisme, sepsis, brûlés)

- situations cataboliques

- renouvellement 3-4x mais pas de gain protéique!

- foie+++ - synthèse des protéines de l’inflammation

- muscle produit des AA protéolyse > synthèse

Variations physiologiques et pathologiques des ENTREES

Alimentation = Apport des AA exogènes

Correspond à l’apport alimentaire en protéines qui subissent leur digestion

au niveau du tractus digestif

I. Aspects quantitatifs

Chez l’adulte, en pays développé, apports 70-100 g/j

Besoins recommandés:

55 g 45 g 110 g

4-6 mois

Dépendent de - l’apport par les autres nutriments- l’activité physique- l’âge et du sexe

Kwashiorkor

Enfants de 6 mois-3ansau moment du sevrage

Pays en voie de développementAnorexie

Opérés, cancéreux, brûlésPerte protéique >> besoins

Carence protéique

Marasme nutritionnel

Carence globale(P, vitamines, minéraux)

En pathologie : MALNUTRITION PROTEINO-CALORIQUE

PROTEOLYSE = catabolisme protéique

Source principale d’AA pour l’organisme (75 %)

Multiples fonctions :

« Ménage cellulaire » (renouvellement basal des protéines,

élimination des protéines anormales)

Genèse des peptides antigéniques (réponse immunitaire)

Production d’énergie en situation de carence (muscle)

Régulation de l’abondance tissulaire des enzymes

Consomme de l’énergie +++

Régulée +++ par conditions nutritionnelles et hormonales

Systèmes protéolytiques

Système lysosomal : foie, reins +++ (< 15% protéolyse)

- ATP dépendant

Système Calpaïne-Calpastatine : - calcium dépendant - cytosolique

- dégradation des protéines du cytosquelette +++

Système protéasome : muscle +++

dans les états cataboliques +++

- ATP dépendant

Protéolyse lysosomale

Système ubiquitine-protéasome

• Complexe multienzymatique cytosolique

• Dégradation des protéines intracellulaire

(enzymes, protéines régulatrices)

• Dégradation des protéines anormales

• Majorité de la protéolyse au niveau musculaire +++

• Le protéasome « digère » les protéines marquées par l’ubiquitine

Complexe 20S - activité catalytique protéolytique (CP)

Complexe 19S - activité régulatrice (RP)

O

N

H O

N

H

Protéine « taguée »

CH2

CH2

Lysine

CO

Ubiquitinepeptide de 76 AA

CC

C

CH2

CH2

NHLiaison isopeptidique

a

La glycine C-terminale de l’ubiquitinese lie par une liaison isopeptidique augroupement aminé d’une lysine de laprotéine à dégrader.

Système ubiquitine-protéasome

Système ubiquitine-protéasome - ubiquitination

E1 - activation de l’ubiquitine (2 isoformes)

E2 - conjugaison de l’ubiquitine (>25 isoformes) - catalysent la liaison Ub – PE3 - ubiquitine ligase (rôle principal dans la reconnaissance du substrat)

(>150 isoformes)

Système ubiquitine-protéasome

AA en position N-terminale :

- stabilisants : Met, Ser, Gly (protéines à demi-vie longue)

- déstabilisants : Arg, Lys, His (protéines à demi-vie courte)

Séquence signal

- courtes séquence spécifique des AA deviendraient exposés au fur et

à mesure du vieillissement de la protéine

- « motifs de destruction » PEST (Pro-Glu-Ser-Thr)

Signaux de la protéolyse

Ciblage en fonction de :- poids moléculaire- degré de glycosylation- point isoélectrique…

Schéma général du métabolisme protéique (chez un adulte en bonne santé)

PROTEINES(10 kg)

Synthèse protéique(300 g/j)

Biosynthèse des autres produits azotés

Apports exogènes(80 g/j)

Synthèse de novo(endogène)

Dégradation irréversible(80 g/j)

(UREE, NH4+, CO2)

Renouvellement ou« Turnover protéique »

AA LIBRES(70 g/j)

Protéolyse(300 g/j)

ENTREES SORTIES

Dégradation irréversible des AA = catabolisme oxydatif des AA

Squelette des atomes de carbone

Glucose Acétyl-CoA Corps cétoniques

Urée Mécanisme spécifique de l’AA

Perte du groupe carboné

Perte du groupe

aminé

Mécanismegénéral

CO2

NH3

COOHCHR

NH2

Urée

Perte du groupe

aminé

Mécanismegénéral

NH3

COOHCHR

NH2

Élimination du groupe aminé des AA

Transaminations

Désaminations oxydatives

Désaminations NON oxydatives

Transaminations

- premier étape de la dégradation des AA- transfert d’un groupement aminé entre un AA et un a-cétoacide- réactions réversible- transaminases spécifiques vis-à-vis du substrat- même coenzyme – phosphate de pyridoxal (PLP)

acide a-aminé

a-cétoacide

a-cétoglutarate

glutamate

Transaminase

R

CH

-OOC NH3+

R

C

-OOC

a

(CH2)2

CH

-OOC NH3+

a

COO-

(CH2)2

C

-OOCa

COO-

O

Oa

PLP

Alanine aminotransférase (ALAT) ou Transaminase Glutamo-Pyruvique (GPT)

Aspartate aminotransférase (ASAT) ou Transaminase Glutamo-Oxalo-acétique (GOT)

Transaminases

Acide a-aminé

a-cétoacide

a-cétoglutarate

glutamate

Transaminase

NAD+ + H2O

Glutamate déshydrogénase

NADH,H+ + NH4+

R

CH

-OOC NH3+

R

C

-OOC

a

(CH2)2

CH

-OOC NH3+

a

COO-

(CH2)2

C

-OOCa

COO-

O

Oa

Mitochondrie (foie)

urée

NH2

C

ONH2

Transamination Désamination

Synthèse de l’urée

acide a cétonique

ex: α-cétoglutarateacide a aminé

ex: Glutamate

Transaminase / amino transferase

acide a aminé acide a cétonique

Désaminations oxydatives

glutamate a-cétoglutarateNH4+

NAD(P)+ NAD(P)HGlutamatedéshydrogénase

(mitochondrie)

Quantitativement très importante

Enzyme allostérique

Régulée +++

ATP & GTP: inhibiteurs allostériques

ADP & GDP: activateurs allostériques

Déficit énergétique cellulaire active le catabolisme des AA

Désaminations NON oxydatives

Certains AA (groupement OH) peuvent être désaminés directement par déshydratases (PLP groupement prosthétique)

PyruvateSérine

COO -

H C

Thréonine

COO -

H C

COO -

C

COO -

C

a-cétobutyrate

Formes d’excrétion de l’azote

AmmoniacUrée Acide urique

hommemammifères

oiseauxreptiles terrestres animaux aquatiques

AmmoniotéliquesOrg. Uréotéliques Uricotéliques

Elimination de l ’AZOTE

NH3

- neurotoxique- liposoluble CERVEAU

NH3 + aCG glutamate Déplétion en a-cétoglutarate

Cycle de Krebs bloqué Phosphorylation oxydative bloquée ATP

Mort des cellules neuronales

glutamate + NH3 glutamine glutamate

glutamate précurseur du GABA (neurotransmetteur)

glutamine intra-astrocytaire œdème cérébral

d’origine osmotique

COMA

NH3

astrocyteneurone BHE

synapse

Métabolisme de l’azote sous forme d’ammoniaque

Catabolisme des AATransaminationsDésamination Oxydative GluDésaminations non oxydativesDésamidation GLN: glutaminase

Désaminations des bases PUR-PYR

Désaminations des Monoamines(sérotonine, histamine,

dopamine, adrénaline)

Désamination du carbamyl phosphate

Origine Endogène Origine Exogène

Désaminations dans l’intestin

AA ingérés/rétrodiffusés

Urée rétrodiffusée

Désaminases/uréasesbactériennes

NH3 4/5 absorbés

Veine Porte FOIE

1/5 fèces (NH4+)

2. Dans le Foie: glutamine glutamate + NH4+ UREE +++

Glutaminase

3. Dans les Reins: élimination sous forme NH4+ : NH3 + H+

20% de l’azote urinaire total

1. Tissus périphériques exportent l’azote vers le FOIE

sous forme de glutamine (GLU + NH4+), Glutamine synthétase

sous forme de alanine dans le muscle +++ (Cycle de l’alanine)

Métabolisme de l’azote sous forme d’ammoniaque

AA le plus abondant dans le plasma

Transporteur d’azote entre les tissus

- Foie : Uréogenèse

- Reins : Ammoniogenèse

Utilisée pour la synthèse de nombreux composés +++

- Substrat pour les bases nucléiques

- Précurseur de Pro, Orn, Arg

Glutamine (GLN = Q)

Synthèse de la Glutamine

- dans tous les tissus (FOIE, MUSCLE +++) SAUF intestin et reinshépatocytes périveineux

- enzyme allostérique

- régulation+++ par rétroinhibition cumulative

- rôle critique dans le contrôle du métabolisme de l’azote

Glutamine synthétase

Régulation de l'activité de la glutamine synthétase

- régulation très fine du flux d’azote dans la cellule- GS adénylylée - inactive - pas sensible à la rétro-inhibition cumulative

par les produits terminaux du métabolisme de la glutamine

désadénylée

Adénylyltransférase

adénylée

Glutamine synthétase

Synthèse et Dégradation de la Glutamine dans le foie

Glutamine synthétase

hépatocytes périveineux

Glutaminase

hépatocytes périportauxGLUTAMATE GLUTAMINE

Glutaminase hépatique – régulation :- acidose+ leucine; ions phosphates, bicarbonates

Cycle de l’alanine

Lors du jeûne ou d’un exercice prolongé, lemuscle utilise les AA comme sourced’énergie production d’azote

1) Réactions de transaminations GLU

GLU transaminé en ALA Sang

Foie, capte ALA PYR (transamination)

PYR Glucose

groupe aminé Urée

2) Groupe aminé transportésous forme de GLN

ALAT

ALAT

Glutamine

Glutamine

Glutamine synthétase

UrinesUréogenèse Ammoniogenèse

FOIE REINS

Glutaminase

Glutaminogenèse

NH3

Glutamate

Glutamate Glutamate

Glutamate

SANG

TISSUS PERIPHERIQUES

NH3 NH3

NH4+

Urée

cycle Krebs-Henseleit (1932); cycle de l'ornithine; uréogenèse

voie préférentielle d’élimination de l’azote en excès (85%)

élimination de l'ammoniac issu de la dégradation des AA

formation d’une molécule d’urée et régénération de l’ornithine

chez les mammifères ce cycle se déroule uniquement dans le foie

(hépatocytes périportaux)

3 réactions ont lieu dans la matrice mitochondriale et

3 autres se déroulent dans le cytosol

transporteurs entre la matrice mitochondriale et le cytosol :

- 2 transporteur citrulline - ornithine

- 1 translocase glutamate - aspartate

C

O

NH2NH2

Cycle de l’URÉE

Cycle de l’URÉE

Urée contient 2 N/molécule 1er NH3

2ème aspartate

- déchet du catabolisme de l’azote- molécule neutre - soluble +++ (1800g/L eau)- peu toxique - pas de fonction métabolique- production 15-35 g/jour

C

O

NH2NH2

glutamine glutamate + NH3 UREE Glutaminase

Glutaminase

Ornithine

Citrulline

Carbamylphosphate

NH3HCO3

-

ATP

NAG

Glutamate Acetyl-CoA

NAGS

CPS-I

OTC

mitochondrie

Cycle de l’URÉE – étapes mitochondriales

N Acetyl Glutamate Synthase

Carbamoyl Phosphate Synthétase I

Ornithine Trans Carbamylase

NAGS

CPS-I

OTC

Carbamyl phosphate

Ornithine

Arginine

Argininosuccinate

Citrulline

Ornithine

Citrulline

Carbamylphosphate

NH3HCO3

-

ATP

NAG

Glutamate Acetyl-CoA

UREE

fumarate

Aspartate

ATP

AMP + PP

Arginine

Cycle de L’URÉE

NAGS

CPS-I

OTC

ASS ASL

ARG

mitochondrie cytosol

Tp

TpTl

C

O

NH2NH2

ASS - Arginino-Succinate SynthaseASL - Arginino-Succinate LyaseARG - Argininase

OOA

Le Cycle de l’Urée est lié au cycle de Krebs

Cycle deKrebs

Cycle del’Urée

Shunt aspartate-arginino-succinate du CK

ASAT

MDH

Fumarase

Cycle de l’Urée : Bilan

HCO3- + NH4

+ + 3 ATP Urée + 2ADP + 2Pi +

+ aspartate + 2 H2O AMP + PPi + fumarate

- tous les substrats sont régénérés

- nécessaire apport alimentaire en arginine +++

(la quantité synthétisée par l’homme est insuffisante)

Cycle de l’Urée : REGULATION

3 types de régulation :

Par allostérie

Disponibilité du substrat

Hormonale

Cycle de l’Urée : REGULATION

Carbamyl Phosphate Synthétase I +++

- Disponibilité en substrats NH3, HCO3- et ATP +++

- Régulation allostérique

- Activateur : NAG, Arg

Pyruvate (état NOURRI)PDH

Acides Gras (Jeûne)

Si dégradation des P GLU NAG urée

Carbamyl phosphateNH3

HCO3-

ATP

NAG

Glutamate Acetyl-CoA

Arginine

NAGS

CPS-I

GlutaminGlutaminase

Arginino Succinate Synthase (ASS)

Disponibilité en ASP :

Translocase GLU-ASPPYRPyruvate carboxylase

Acétyl-CoA

+

ASPArginino-succinate

ASS

OAA

aCG

GLU

ASP

ASAT

GLU

CIT

ORN

CIT

ORNmitochondrie

Disponibilité en CIT :

Transporteurs ORN-CIT

Cycle de l’Urée : REGULATION

Cycle de l’Urée : REGULATION

Cycle de l’urée est dépendant du ratio NAD+/NADH,H+

Disponibilité en NAD+

Activité de la chaîne

respiratoire +++

Intoxication alcoolique

Alcool DHase à NAD+

Le NAD+ est consommé

prioritairement pour la

détoxification alcoolique

Uréogenèse

Cycle deKrebs

Cycle del’Urée

NADH,H+ NAD+

Cycle de l’Urée : Régulation au cours de différent états nutritionnels

Période post prandiale

- 50% de l’azote absorbé est transformé en urée

Au niveau intestinal :- glutamine et glutamate totalement oxydés dans l’entérocyte- autres AA sont absorbés et passent dans la circulation portale- flux d’AA et d’ammoniac vers le foie

Au niveau hépatique :- Gln = Glu + NH3 par la glutaminase des hépatocytesavec une activité très élevée car l’enzyme est activée par le NH3.- alanine transformée en aspartate qui peut rentrer dans le cycle de l’urée

Période de jeûne modéré (1-3 jours)- le processus d’épargne protéique consomme les substrats uréogéniques- AA- néoglucogenèse

Période de jeûne prolongé (>3 jours)- la protéolyse (bilan azoté négatif) stimule la synthèse de l’urée

Apports exogènes : Régimes hyperprotidiques

Apports endogènes : Etats d’hypercatabolisme protéique

- Brûlés

- Traumatismes

Cycle de l’Urée : Régulation au cours de différent états nutritionnels

Cycle de l’Urée: REGULATION HORMONALE

Cortisol : catabolisant ; augmente la protéolyse et

l’efflux musculaire et donc augmente l’uréogenèse

Glucagon : catabolisant; augmente le transport

hépatocytaire des AA et donc augmente l’uréogenèse

Insuline : anabolisante (muscle+++) ; oriente les AA vers

la synthèse protéique et diminue l’uréogenèse

Ammoniogenèse rénale

- biosynthèse de NH4+ (20 % de l’azote urinaire) par les cellules du tubule

proximal- processus de l’équilibre acido-basique (éliminations de l’excès de protons)

En conditions cataboliquesJeûneAcidoseInsuffisance hépatique

NH4+ NH3 + H+

Glutaminase

PATHOLOGIE

Hyperammoniémie :élévation de la concentration de NH4

+ dans le sangadulte > 100 μmol/L (zone grise 50-100 μmol/L)

Etiologie des hyperammoniémies :

- primaires - héréditaires

- secondaires

Les valeurs normales de l’ammoniémie :

14 - 55 μmol/L 11 - 48 μmol/L

nouveau-né - hyperammoniémie transitoire > 100 μmol/L

Manifestations cliniques

Encéphalopathie œdème cérébral

Atteinte digestive et hépatique

Troubles psychiatriques

aucune spécificité !

Tableau aigu ou chronique

A tout âge - période néonatale âge adulte

Hyperammoniémies secondaires

Insuffisance Hépatique sévère +++

- Causes : hépatites aiguës (virales, toxiques…), cirrhose

Acidose défaut d’élimination urinaire (NH4+); insuffisance rénale.

Anomalies héréditaires du métabolisme :

- Acidurie organique (+ acidose métabolique)

- Déficit b-oxydation des AG

- Déficit chaîne respiratoire

Médicaments (valproate)

( urée)

Prématurité : immaturité hépatique & défaut de perfusion

Hyperammoniémies PRIMAIRES

Déficits en Enzymes du cycle de l’urée

OMIM≠ (Online Mendelian Inheritance in Man) Transmission Prévalence

237310 - NAGS

237300 - CPS I

311250 - OCT

215700 - ASS

207900 - ASL

207800 - Arginase

Ar

Ar

Lié à l’X

Ar

Ar

Ar

1/ 62000

1/ 14000

1/ 57000

1/ 70000

1/ 363000

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Maladies héréditaires du métabolisme de l’urée

Déficits des Transporteurs

238970 - ORNT1 (SLC25A15 ORN/CIT)

603471 - CITRINE (SLC25A13 GLU/ASP)

OCT – transmission liée à l’X

Révélation Neonatale (> 24h) LETALVomissements, léthargie COMAMouvements anormaux, convulsionsHypothermie, hyperpnée(Hépatomégalie, cytolyse)

Révélation Tardive et Adulte : GRAVEFacteur déclenchant +++

SC chroniques : S digestifs et hépatiques

Encéphalopathie chroniqueS neurologiques récurrentsS psychiatriques

SC aigus : S neurologiques +++

S digestifs

Hyperammoniémies PRIMAIRES

Signes Cliniques : 2 groupes

Ammoniémie plasmatique

Conditions pré-analytiques +++

- prélèvement sur anticoagulants (héparinate, EDTA)

- acheminée rapidement au laboratoire <15min

- dans la glace

(à T°Ambiante GLN GLU + NH3 – surestimation!!!)

- interférence analytique – hémolyse

- centrifugation du tube et analyse – le plus rapidement possible

(plasma congelé)

Cycle d’ammoniémie : dosages répétés au cours de la journée avant et

après les repas (formes à révélation tardive - élévation progressive

au cours de la journée)

Hyperammoniémie - outil diagnostique biologique

- Chromatographie des AA plasmatiques et urinaires- transporteurs du NH3 – glutamine, proline, glycine, alanine- AA du cycle de l’urée

- Chromatographie des Ac organiques urinaires (CAO)- Diagnostic des aciduries organiques- Orientation vers un déficit de la b-oxydation- Identification de l’acide orotique et de l’uracile

- Acide orotique urinaire (Carbamylphosphate Ac orotique Urines)

- Base pyrimidique synthétisée dans le cytosol- Synthèse à partir du CP accumulé dans la mitochondrie- Diagnostic différentiel des déficits en aval de la synthèse du CP

(NAGS, CPS, OTC)

- Biologie Moléculaire

- Dosages enzymatiques spécifique

- CPS, OTC : cellules hépatiques; intestinales- ASL, ASS : fibroblastes- Arginase : érythrocytes

Hyperammoniémies - outils diagnostiques biologiques

CPSI

2 ATP + HCO3- + NH3

Carbamyl–P + 2 ADP + Pi

Arginine

Fumarate

ASP

Argininosuccinate

ATP

AMP + PPi

ASSArginase

H2O

Urée

Ornithine Citrulline

Pi

OTC

ASL

Apport suffisant en AA essentiels

Apport d’arginine +++

Hyperammoniémies – prise en charge

Elimination des métabolites toxiques- Épuration de l’azote excédentaire : Hémodialyse +++- Épuration par des chélateurs iv : Phénylbutyrate, Benzoate

(stimulent une voie métabolique alterne)

Limitation de la néoformation des métabolites toxiques- Limiter l’apport d’azote : Régime pauvre en protéines- Éviter le catabolisme: Apport calorique suffisant (glucidolipide)

Transplantation hépatique

Diagnostic rapide +++ Prise en charge du patient – urgence vitale!

DPN +++ (villosités choriales, LA)

Les gènes de toutes les enzymes sont connus (cf OMIM)

Mutations décrites pour toutes les maladies

Centres Spécialisés de prise en charge:

« Centre de Référence Maladies Rares (CRMR) »

- Compétences Cliniques

- Compétences Biochimiques

(analyses des métabolites, enzymes, biologie moléculaire)

Hyperammoniémies – prise en charge

Cas cliniques

Mathieu

• 1er enfant de parents non consanguins et sans ATCD

• Grossesse, accouchement : N

• 3 mois et demi : introduction d’un lait artificiel

– Mauvaise prise des biberons – vomissements irréguliers

– Mauvaise prise de poids – Modification du lait

• 5 mois : – Hospitalisation pour vomissements, anorexie et cassure de la courbe

– Diagnostic : reflux gastro-oesophagien

Modification du lait, motilium + polysilane

• 8 mois – Fatigué, refuse de manger – pousse des hurlements, crise généralisée

• Hospitalisation – Inconscient avec mouvements de pédalage

– Débord hépatique (1,5 cm) – Convulsions

– Bilan : alcalose respiratoire; NH3 : 410 μmol/L

• Evolution : décès 48 heures plus tard (œdème cérébral)

Déficit en OCT

François 14 ans

• ATCD – Développement staturo-pondéral normal

– Céphalées intermittentes

– Décès par coma inexpliqué d’un oncle maternel alors âgé de 30 ans

• De J0 à J5 – Céphalées, flou visuel, anorexie, vomissements

– Examen clinique; NFS, ionogramme, transaminases : normaux

• J6 – Hallucinations, confusion

– Hospitalisation en pédiatrie puis en réanimation

• De J7 à J9 – Coma d’aggravation progressive

– Scanner, PL, glycémie, iono, toxico : N

– Ammoniémie : 344 μmol/L puis 755 μmol/L

– Traitement : régime sans protéines, alimentation glucido-lipidique, épurateurs

• J9 : décès

Déficit en OCT

Monsieur J… 49 ans

• Pas d’ATCD familiaux et personnels évocateurs - coureur de semi marathon

• J0 – Vomissements au retour d’un semi marathon

• De J4 à J6 – Asthénie physique suivie d’un épisode de vomissements et de diarrhées

– stupeur, ralentissement de la gestuelle, soif

Crises d’agitation, agressivité verbale, incoordination psychomotrice, obnubilation, désorientation.

Appel du médecin traitant : refus des soins, déambulation

• J7 à 0h00 – Admission aux urgences puis transfert en Neurologie à 12h30

– Obnubilation, somnolence, vomissements, bradypsychie, trouble de l’élocution, fixité du regard,stéréotypie gestuelle, bâillements

– Biologie standard normale, pas de cytolyse hépatique, absence de toxiques, PL normale,

alcalose ventilatoireSuspicion d’état de mal épileptique

• J7 à 22h – Transfert en Réanimation médicale – Glasgow à 5/15, hypertonie pyramidale franche,mydriase bilatérale réactive, œdème cérébral

Encéphalopathie d’étiologie indéterminée

– Hyperammoniémie à 700 μmol/L ! Aggravation rapide

• J10 – Décès du patient – ammoniémie à 1859 μmol/L

Déficit en OCT

1. Accident aigu neuro-hépato-digestif

2. Association ou succession de symptômes hépato-digestifs et neuropsychiatriques de présentation aiguë ou chronique

3. Tableau monosymptomatique qui ne fait pas sa preuve

• vomissements, anorexie, cassure de courbe

• anorexie et atteinte hépatique

• retard psychomoteur, épilepsie

• accès d’agitation, agressivité

• syndrome confusionnel isolé

• coma

Quand doser l’ammoniémie ?